Бірқатар гемолитикалық ауруларда қан ұйығыштарының пайда болуына қанның қалыптан тыс бейімділігін тудыратын патологиялар ерекше топты құрайды. Коагуляция қабілетінің жоғарылауы сатып алынған немесе генетикалық сипатта болуы мүмкін. Статистикаға сәйкес, тұқым қуалайтын тромбофилияның ең көп тараған себептері F2 және F5 гендерінің мутациялары болып табылады, олардың бірі «Лейден факторы» деп аталады.
Туа біткен коагулопатияның жоғарылауы әрқашан қанның ұюына қатысатын ақуыздардың мөлшерінің немесе құрылымының ауытқуларымен байланысты. Лейден мутациясы жағдайында F5 ұю факторымен кодталатын протромбиннің аминқышқылдық құрамының өзгеруіне байланысты.
Лейден мутациясы - бұл не?
Медицинада кейбір ауруларды пайда болу себебіне қарай атайды. Бұл жағдайда патологияның атауының сипаты Лейден мутациясының қалыпты емес өзгеруімен байланысты бұзылу екенін көрсетеді.адам генотипінің бөлігі. Фенотиптік тұрғыдан ол коагуляция факторларының бірінің аномальды түрінің синтезінде көрінеді, бұл гомеостаздың қан ұюының жоғарылауына қарай ығысуына әкеледі.
Осылайша, Лейден мутациясы қан тамырларын бітеп тастайтын қалыптан тыс тромбтардың пайда болуына бейімділікпен көрінетін тұқым қуалайтын ауру және FV факторын кодтайтын геннің өзгеруіне байланысты. Бұл ақаудың симптоматикалық көрінісі патологияны тасымалдаушылардың аз санына ғана тән, бірақ тромбоз қаупі барлығында жоғарылайды.
F5 (Лейден) генінің мутациясының пайда болу жиілігі ерлер мен әйелдер үшін бірдей. Бұл тұқым қуалайтын ақау 20-60% жағдайда тромбоздың себебі болып табылады. Бүкіл еуропалық халықтың 5%-ында Лейден мутациясы бар.
Мутацияның жалпы сипаттамасы
Лейден мутациясы F5 генінің полиморфизмінде көрінеді, ол нуклеотидтердің біреуінің екіншісімен алмасуында көрінеді. Бұл жағдайда шаблон тізбегінің G1691A позициясында аденин гуанинмен ауыстырылады. Нәтижесінде транскрипция мен трансляцияның соңында ақуыз синтезделеді, оның бастапқы құрылымы бастапқы (дұрыс) нұсқасынан бір амин қышқылымен ерекшеленеді (аргинин глутаминмен ауыстырылады). Бұл шамалы айырмашылық болып көрінеді, бірақ дәл осы қанның ұюының реттелуінің бұзылуына әкеледі.
F5 ақуызындағы аминқышқылдарының конверсиясы мен гиперкоагуляциялық арасындағы байланысты түсіну үшін тромбтың қалай пайда болатынын түсіну қажет. Бұл процестің негізгі сәті – фибриногеннің фибринге айналуы, оның алдында реакциялардың тұтас тізбегі жүреді.
Тромбы қалай пайда болады?
Тромбаның түзілуі фибриногеннің полимерленуіне негізделген, қан жасушалары кептелетін ақуыз жіптерінің тармақталған үш өлшемді желісінің пайда болуына әкеледі. Нәтижесінде ыдысты бітеп тастайтын тромб пайда болады. Бірақ фибриноген молекулалары бір-бірімен протеолитикалық активтенуден кейін ғана қосыла бастайды, оны тромбин белогы жүзеге асырады. Дәл осы ақуыз қанның коагуляция тізбегінде айналмалы рычаг ретінде әрекет етеді. Дегенмен, тромбин әдетте қанда оның прекурсоры протромбин түрінде болады, ол белсендіру үшін дәйекті реакциялардың тұтас тізбегін қажет етеді.
Бұл каскадқа қатысатын белоктар ұю факторлары деп аталады. Олардың ашылу ретіне қарай римдік белгілері бар. Көптеген факторлар ақуыздар болып табылады. Реакциялар тізбегіндегі әрбір келесі сілтеме үшін активаторлар алдыңғы болып табылады.
Коагуляциялық каскадтың іске қосылуы тіндік фактордың тамырға түсуінен басталады. Содан кейін әртүрлі ақуыздар тізбек бойымен белсендіріледі, бұл ақыр соңында протромбиннің тромбинге айналуына әкеледі. Каскадтың әрбір кезеңі сәйкес ингибитордың әрекеті нәтижесінде тоқтатылуы мүмкін.
V фактор
V фактор – бауырда түзілетін және коагуляция процесіне қатысатын глобулярлы плазма ақуызы. Бұл ақуыз әртүрліproaccelerin деп аталады.
Тромбин белсендірілгенге дейін FV протеині бір тізбекті құрылымға ие. D-доменінің жойылуымен протеолитикалық бөлінуден кейін молекула әлсіз коваленттік емес байланыстармен байланысқан екі суббірліктің конформациясына ие болады. Проакселериннің бұл түрі FVa деп аталады.
Белсендірілген FV протеині протромбинді тромбинге айналдыратын Xa факторының коэнзимі ретінде әрекет етеді. Проакцелерин бұл реакцияның катализаторы болып, оны 350 000 есе жеделдетеді. Осылайша, V факторсыз коагуляциялық каскадтың соңғы кезеңі өте ұзақ уақыт алады.
Мутациялардың патологиялық әсер ету механизмі
Қалыпты FV протеині С протеинімен инактивацияланады, ол коагуляцияны тоқтату қажет болғанда әрекет етеді. С факторы белгілі бір FVa аймағымен байланысады және тромбин түзілу катализін тоқтатып, оны FV формасына айналдырады. Лейден мутациясы болған кезде С протеинінің (АТС) әсеріне сезімтал емес ақуыз синтезделеді, өйткені аминқышқылдарының орынбасуы ингибитормен әрекеттесу орнында дәл жүреді. Нәтижесінде Va факторын өшіру мүмкін емес, бұл қан ұйығышының пайда болуын тоқтатуға және оны кейіннен сұйылтуға қажет теріс реттеудің тиімділігін айтарлықтай төмендетеді.
Осылайша, Лейден мутациясы антикоагулянттық белсенділікке төзімділік арқылы көрінетін патология болып табылады және осылайша тромбоз қаупін арттырады деп қорытынды жасауға болады. Бұл құбылыс протеин-С- деп аталады.қарсылық.
Мутантты ақуыздың қасиеттері
С протеиніне төзімділіктен басқа, F5 генінің полиморфизмі оның негізінде синтезделген ақуызға тағы екі қасиет береді:
- протромбинді белсендіруді күшейту мүмкіндігі;
- коагуляцияны тежеуге қатысатын FVIIIa ақуызының инактивациясына байланысты кофактор белсенділігінің артуы.
Осылайша, V мутант факторы бір уақытта екі бағытта жұмыс істейді. Бір жағынан, ол қанның коагуляция процесін бастайды, ал екінші жағынан, реттеуші ақуыздардың оны тоқтатуына жол бермейді. Бірақ дәл осы басу (басу) механизмдері ағзаны көптеген физиологиялық реакциялардың патологиялық көріністерінен қорғайды (мысалы, қабыну).
Осылайша, Лейден мутациясы қанның ұюының төмен реттелуін бұзатын, ағзаның қалыпты жұмысына зиян келтіретін қалыптан тыс қан ұйығыштарының пайда болу қаупін арттыратын тұқым қуалайтын құбылыс деп айта аламыз. Мұндай патологиямен коагуляция факторларының бірі әрқашан белсенді болады.
Дегенмен, мұндай адамдарда қан ұйығыштарының әрбір екінші және кең таралған түзілуі әлі де болмайды, өйткені көптеген ақуыздар бір-бірімен және реттеу жүйелерімен өзара байланысты қанның ұюына қатысады. Сондықтан бір фактордың жұмысының бұзылуы коагуляцияны тежеудің бүкіл механизмінің түбегейлі бұзылуына әкелмейді. Кез келген жағдайда V факторы қан ұю жүйесінің негізгі басқару тұтқасы емес.
Нәтижесінде, Лейден мутациясының міндетті түрде тромбофилияға әкелетін генетикалық ауру екенін дәлелдеу үшін,дұрыс емес, өйткені белок тікелей емес, жанама түрде теріс басқару механизмін бұзу арқылы әрекет етеді. Денедегі V факторды өшіруден басқа, коагуляция процесін тоқтатудың басқа жолдары бар. Демек, Лейден мутациясы коагуляция жүйесінің дезактивациясын ғана нашарлатады және оны толығымен жоймайды.
Сонымен қатар, патология қан ұйығыштарының пайда болуы қандай да бір себептермен басталған кезде ғана көрінеді. Коагуляция каскады басталғанға дейін мутантты ақуыздың болуы организмде ешқандай өзгерістер туғызбайды.
Патогенезі және белгілері
Көп жағдайда Лейден мутациясында ешқандай симптоматикалық көріністер болмайды. Тасымалдаушы бейбіт өмір сүре алады, тіпті оның бар екеніне күмәнданбайды. Бірақ кейде мутацияның болуы қан ұйығыштарының мерзімді қалыптасуына әкеледі. Бұл жағдайда белгілер қан ұйығыштарының орналасуына байланысты болады.
Тромбоздың даму қаупі мутацияланған F5 гендерінің санына байланысты. Бір көшірменің болуы осы локустағы қалыпты генотип иесімен салыстырғанда тромбтардың қалыптан тыс түзілу ықтималдығын 8 есе арттырады. Бұл жағдайда Лейден мутациясы гетерозиготалы болып саналады. Егер генотипте гомозигота (мутацияланған геннің екі көшірмесі) болса, тромбофилияның даму қаупі 80 есеге дейін артады.
Лейден мутациясының жиі симптоматикалық көрінісі тромбоздың басқа факторларымен қоздырады, соның ішінде:
- айналым азаюы;
- жүрек-қантамыр жүйесінің ауыр патологиялары;
- отырықшы өмір салты;
- гормондарды алмастыратын терапияны қабылдау(HRT);
- операциялар;
- жүктілік.
Аномальды ұю мутация тасымалдаушыларының 10%-да кездеседі. Ең жиі кездесетін патология DVT (терең тамыр тромбозы) кезінде көрінеді.
Терең тамыр тромбозы
Терең вена тромбозы көбінесе төменгі аяқтарда локализацияланған, бірақ мида, көзде, бүйректе және бауырда да дамуы мүмкін. Аяқтардағы қан ұйығыштарының пайда болуы мыналармен қатар жүруі мүмкін:
- ісіну;
- ауырсыну;
- температураны көтеру;
- қызару.
Кейде DVT симптоматикалық емес.
Үсті вена тромбозы
Лейден мутациясы бар беткейлік веналардың тромбозы терең тамырларға қарағанда әлдеқайда сирек кездеседі. Әдетте бұл қан ұйыған жердің қызаруымен, безгегімен және ауырсынуымен бірге жүреді.
Өкпеде тромб түзілуі
Өкпеде қан ұйығышының пайда болуы (әйтпесе өкпе эмболиясы) Лейден мутациясының қауіпті көріністерінің бірі болып табылады, келесі белгілермен бірге жүреді:
- кенет ентігу;
- тыныс алғанда кеуде ауыруы;
- жөтел кезінде қанды қақырық;
- тахикардия.
Бұл патология DVT асқынуы болып табылады және қан ұйығышы веноздық қабырғадан бөлініп, жүректің оң жағы арқылы өкпеге өтіп, қан ағымын бөгегенде пайда болады.
Жүктілік кезіндегі мутация қаупі
Жүктілік кезінде Лейден мутациясытүсік түсірудің немесе мерзімінен бұрын босанудың шағын қаупімен бірге жүреді. F5 гендік полиморфизмі бар әйелдерде мұндай құбылыстардың жиілігі 2-3 есе жоғары. Жүктілік мутация тасымалдаушыларында тромбоз қаупін де арттырады.
Кейбір зерттеулер Лейден факторының болуы келесі асқынулардың даму ықтималдығын арттыратынын көрсетеді:
- преэклампсия (жоғары қан қысымы);
- ұрықтың баяу өсуі;
- плацентаның жатыр қабырғасынан мерзімінен бұрын бөлінуі.
Осы қауіптерге қарамастан, бұл мутацияға ұшыраған әйелдердің көпшілігі қалыпты жүктілікке ие. Лейден факторы тіпті босанғаннан кейінгі үлкен қан кету ықтималдығын азайтуда белгілі бір артықшылыққа ие. Дегенмен, Лейден мутациясы бар барлық әйелдерге жүктілік кезінде қатаң медициналық бақылауда болу ұсынылады.
Ауруды емдеу
Лейден мутациясын емдеу тромбофилия болған жағдайда ғана жүргізіледі және симптоматикалық болып табылады. Аурудың себебін жоққа шығару мүмкін емес, өйткені медицинада геномды өзгертуге мүмкіндік беретін әдістер жоқ.
Лейден мутациясының патологиялық көріністері антикоагулянттарды қабылдау арқылы жойылады. Қайталанатын тромбоз жағдайында бұл препараттар тұрақты түрде тағайындалады.
