Мақалада имидазолин рецепторларының агонистерінің сипаттамасы берілген.
Жүрек пен қантамыр жүйесінің симпатикалық бақылауының орталық бөліктерін әлсірететін дәрілер заманауи гипертензияға қарсы препараттардың ішінде маңызды орын алады.
Қазіргі уақытта имидазолин типті рецепторлар тұжырымдамасы негізінде орталықтандырылған әсер ететін гипертензияға қарсы препараттарды жетілдіру мәселесі өзекті болып табылады. Имидазолин рецепторларының төрт селективті агонистері қазірдің өзінде өндірілген. Дәрілер әртүрлі сауда атауларымен шығарылады. Бұл топтың негізгі агенттері - моксонидин (Cint, Physiotens) және рилменидин (Tenaxum, Albarel). Бұл имидазолин рецепторларының агонистерінің тізімінде бар ең танымал дәрілер.
Рецепторлардың функционалдық ерекшелігі және локализациясы
РецепторларИмидазолин әдетте I1 және I2 деп аталатын екі негізгі топқа бөлінеді.
Жіктеу, олардың мағынасы мен функционалдық ерекшеліктері көптеген ғылыми зерттеулердің негізін құрайды.
I1-рецепторлар ми діңінің нейрондық жарғақшаларында, бүйректе, бүйрек үсті безі миы затының жасушаларында, тромбоциттер мен ұйқы безінде орналасқан. Дәл осы типтегі рецепторлардың басым қозуымен заманауи гипертензияға қарсы препараттардың әсері байланысты. I2 типті рецепторлар ми қыртысының нейрондарында, тромбоциттерде, бауыр мен бүйрек жасушаларында локализацияланған. Олардың болжамды фармакологиялық әсер ету объектісі ретіндегі маңызы осы уақытқа дейін аз дәрежеде зерттелген.
Имидазолин рецепторларының агонисттерінің әсер ету механизмін қарастырайық.
Әсер ету механизмі
Гипертензияға қарсы препараттардың негізгі мақсаты - сопақша мидың вентролатеральды ростральды аймағында орналасқан I1 типті имидазолин орталық рецепторлары. Олардың белсендірілуі тамырлардың қозғалтқыш орталығының тонусының төмендеуіне, симпатикалық нервтердің белсенділігінің төмендеуіне әкеледі, соның салдарынан адренергиялық нейрондардан норадреналиннің бөлінуінің әлсіреуі байқалады. Бұл механизмнен басқа, имидазолин I1 рецепторлары да бар бүйрек үсті бездерінің адреналин өндірісінің төмендеуі байқалады. Мұндай әсердің нәтижесі резистивті тамырлардың тонусының төмендеуі, миокардтың электрлік тұрақтылығының жоғарылауы және брадикардия болып табылады.
Басқа нәрселермен қатар имидазолин рецепторлары мембраналарда орналасқантүтікшелер эпителийінің митохондриялары мен бүйректерінде.
Гипотензиялық әсерді белсендіруге натрий ионының реабсорбциясы мен диуретикалық әсердің басылуына әкелетін оларды ынталандыру (көп зерттеушілер бұл рецепторлар I1 типті деп санайды). Бұған ренин өндірісінің төмендеуі де ықпал етеді, бұл ішінара симпатикалық әсерлердің төмендеуіне байланысты.
Ұйқы безінің Лангерганс β-аралшаларының жасушаларында қозу кезінде I1 рецепторлары көмірсулар жүктемесіне жауап беретін инсулин секрециясының жоғарылауын тудырады және гипогликемиялық әсерді тудырады.
Ең тиімді имидазолин рецепторларының агонистерін қарастырайық.
Моксонидин (Цинт, Физиотенс)
Препарат α-адренергиялық рецепторларға дерлік әсер етпейді және сопақша мидағы I1 имидазолин рецепторларын таңдамалы түрде қоздырады. Нәтижесінде симпатикалық иннервация тонусы төмендейді, соның салдарынан жалпы шеткергі қан тамырларының кедергісі және аз дәрежеде жүректің жиырылуының күші мен жиілігі төмендейді. Жүректің шығарылу көлемі іс жүзінде өзгермейді. Миокардтың оттегіге сұранысының төмендеуі. Моксонидиннің кардиопротекторлық әсері тәжірибе жүзінде дәлелденген. Ол диастолалық және систолалық қысымды тегіс және тиімді төмендетеді, қандағы ангиотензин-II, норадреналин және альдостерон деңгейін, ренин белсенділігін төмендетеді. Моксонидиннің маңызды ерекшелігі науқаста бұрыннан бар миокард гипертрофиясының дамуы мен төмендеуінің алдын алу болып табылады.
Сонымен қатарСонымен қатар, препарат панкреатикалық имидазолин рецепторларының қозуына байланысты қатар жүретін гипогликемиялық әсерге ие. Ол глюкозаның жасушаларға жеткізілуін арттырудан, гликогеннің күшті синтезінен тұрады. Моксидиннің липидтерді төмендететін әсері де анықталған.
Соңғысы асқазан мен ішек жолдарында тамаша сіңеді (шамамен 90%). Ол бүйрек арқылы негізінен өзгермеген күйде (аз дәрежеде бауыр арқылы) шығарылады, алайда бүйректің орташа және жеңіл жеткіліксіздігінде де айтарлықтай жинақтау байқалмайды. Имидазолин рецепторларының агонистінің гипотензиялық әсері шамамен бір тәулікке созылады. Моксонидинге бейімділік және абстиненция синдромы тіркелмеген.
Бұл құралдың көрсеткіштері
Симптоматикалық артериялық гипертензия және гипертония, әсіресе 2 типті қант диабетімен және семіздікпен («метаболикалық синдром») біріктірілгенде, сондай-ақ гипертониялық кризді басу.
Имидазолин рецепторларының агонистіне қандай көрсеткіштер бар? Емдеу жоспарланған болса, моксонидиннің бастапқы мөлшері тәулігіне бір рет таңертең 0,2 мг құрайды (ауызша тамақтан кейін немесе тамақ кезінде). Екі аптадан кейін жеткіліксіз тиімділікпен доза таңертең 0,4 мг немесе кешке және таңертең 0,2 мг дейін артады. Ең жоғары бір реттік мөлшері 0,4 мг, тәулігіне – 0,6 мг. Егер бүйректің экскреторлық функциясы бұзылса, бір реттік доза 0,2 мг, тәулігіне (екі дозаға бөлінген жағдайда) - ең көбі 0,4 мг. Препарат әсіресе тіл астына қабылдағанда сәтті және толық сіңедімоксонидин гипертониялық кризде тіл астына (бір рет 0,4 мг ұсақталған түрінде), кальций өзекшелерінің блокаторларымен біріктіріп немесе жалғыз, әсіресе исрадипинмен бірге қолданылады.
Деректер Никитина А. Н. бұл жағдайда 20 минуттан кейін төмендеу, ал бір сағаттан кейін - бастағы шудың және бас ауруының жоғалып кетуін, беттің қызаруын көрсетеді. Систолалық қысым бірте-бірте шамамен 19-20%, 14-15 - диастолалық, 8-10 - жүрек соғу жиілігімен төмендейді.
Моксонидинмен емдеу кезінде қысымды үнемі бақылау керек.
Жағымсыз белгілер
Бұл имидазолин рецепторларының агонисті бас айналуды, ортостатикалық гипотензияны сирек тудырады. Ауыз қуысында құрғақтық шамалы, тек 7-12% науқастарда кездеседі. Сирек жағдайларда аздап седативті әсері бар.
Қарсы көрсетілімдер
Екінші немесе үшінші дәрежелі атриовентрикулярлық блокада, сырқат синусын синдромы, брадикардия (минутына 50 соққыдан төмен), төртінші дәрежелі қан айналымы жеткіліксіздігі, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі, тұрақсыз стенокардия, Рейно ауруы, 16 жасқа дейін Қазіргі уақытта препаратты жасөспірімдер мен балаларды), облитерациялық эндартерит, лактация, паркинсонизм, жүктілік, эпилепсия, глаукома және психикалық депрессияны емдеу үшін қолдану тәжірибесі жоқ.
Бұл таңдамалы орталық имидазолин рецепторларының агонисі басқа агенттермен қалай әрекеттеседі?
Басқа заттармен әрекеттесу
Басқа гипертензияға қарсы препараттардың әсерін күшейтеді және олармен біріктіруге болады. β-блокаторларды және моксонидинді бір мезгілде қабылдағанда бірінші блокаторды тоқтатқан жөн. Көбінесе клонидин алкогольдік сусындардың, ұйықтататын таблеткалардың және седативті заттардың әсерін күшейтеді, бірақ мұндай комбинациялардан аулақ болған жөн. Диуретиктермен тамаша жұмыс істейді. Гипогликемиялық препараттардың әсерін күшейтуі мүмкін.
Басқа имидазолин I1 рецепторларының агонисі төменде сипатталған.
Рилменидин (Тенаксум, Альбарель)
Оксазозин туындысы болып табылатын препараттың мида да, шеткі жағында да имидазолин I1 рецепторларымен өзара әрекеттесу селективтілігі жоғары. Гипотензиялық әсердің гемодинамикалық құрылымы негізінен перифериялық тамырлардың жалпы кедергісінің төмендеуімен байланысты. Рилменидинмен монотерапия гипертониялық науқастардың 70% -ында қысымды тиімді бақылауға мүмкіндік береді. Әдетте, гипотензиялық әсерге тез және біркелкі қол жеткізіледі, ұзақтығына байланысты күні бойы тұрақты сақталады, тәулікке жетеді.
Гипертензиялық әсерде имидазолин рецепторларының агонисі тиазидті диуретиктер, ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштері, β-блокаторлардан нашар емес, сонымен бірге тамаша төзімділігімен және жанама әсерлерінің аз санымен ерекшеленеді. Жоғарыда аталған қаражаттың тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайда пайдалану ұсынылады. Рилменидиннің метаболикалық бейтараптығы туралы айту керек - пайдалы әсербүйректің функционалды жағдайы, микроальбуминарияның төмендеуі, липидтер мен көмірсулар алмасуында теріс өзгерістердің болмауы.
Ішке қабылдағанда толық және тез сіңеді, препараттың бауыр арқылы бірінші өтуінің әсері болмайды. Рилменидин нашар метаболизденеді, негізінен несеппен шығарылады, препаратты бір жылдан астам қолданатын емделушілерде оның концентрациясы дерлік тұрақты.
Қашан көрсетіледі?
Бүйрек жеткіліксіздігі, қант диабеті, креатинин клиренсі минутына кемінде 15 мл болатын егде жастағы емделушілерді қоса, артериялық гипертензия.
Дәрі-дәрмекті жиі тамақтанар алдында күніне бір рет бір таблеткадан (1 мг) береді. Егер гипотензиялық әсер емдеудің бір ай ішінде жеткіліксіз болса, дозаны күніне екі таблеткаға дейін арттырған жөн (таңертең және кешке). Терапия ұзақ, бірнеше айға дейін созылуы мүмкін. Сонымен қатар, бас тарту біртіндеп болуы керек.
Сирек жағдайларда рилменидиннің әсерінен көңіл-күй төмендейді, ұйқы және жүрек соғысы бұзылады, эпигастрийдегі жайсыздық пен астения пайда болады. Оқшауланған жағдайларда диарея немесе іш қату, қышу, тері бөртпесі, суық аяқтар мен қолдар тіркеледі. Құрғақ ауыз дерлік жоқ.
Рилменидинді қолдануға қарсы көрсетілімдер
Жүктілік, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі, лактация, ауыр депрессия. Препаратты жақында миокард инфарктісі немесе цереброваскулярлық бұзылыс болған емделушілерге тағайындағанда ерекше сақтық таныту керек.
Басқалармен әрекеттесузаттар
Рилменидинді әсер ету механизмдері әртүрлі антидепрессанттармен – трициклді және МАО тежегіштерімен біріктіру мүмкін емес (бірінші жағдайда гипотензиялық әсері әлсірейді). Препаратты алкогольмен біріктірмеңіз.
Қорытындылай келе, фармакодинамиканың ұқсастығына қарамастан, имидазолин I1 рецепторларының әртүрлі селективті агонистері арасында айтарлықтай айырмашылықтар бар екенін айту керек. Осы препараттарды қолдану тәжірибесін ескере отырып, оларды тәжірибеге кеңінен енгізу, әсіресе қант диабетімен бірге жүретін артериялық гипертензия терапиясының қауіпсіздігі мен тиімділігін арттырудың маңызды резерві болып табылады.
Біз имидазолин рецепторларының агонисті препараттарының қалай жұмыс істейтінін қарастырдық.
