Микросомалық тотығудың организм өміріндегі рөлін асыра бағалау немесе елемеу қиын. Ксенобиотиктерді (улы заттар) инактивациялау, бүйрек үсті безінің гормондарының ыдырауы және түзілуі, ақуыз алмасуына қатысу және генетикалық ақпаратты сақтау микросомальды тотығу нәтижесінде шешілетін белгілі мәселелердің аз ғана бөлігі болып табылады. Бұл триггер зат енгеннен кейін басталып, оның жойылуымен аяқталатын ағзадағы автономды процесс.
Анықтама
Микросомалық тотығу – ксенобиотикалық трансформацияның бірінші фазасына кіретін реакциялар каскады. Процестің мәні оттегі атомдарының көмегімен заттардың гидроксилденуі және судың пайда болуы. Осыған байланысты бастапқы заттың құрылымы өзгереді және оның қасиеттерін басуға да, жақсартуға да болады.
Микросомалық тотығу конъюгация реакциясына өтуге мүмкіндік береді. Бұл ксенобиотиктердің трансформациясының екінші фазасы, оның соңында денеде пайда болған молекулалар бұрыннан бар функционалдық топқа қосылады. Кейде бауыр жасушаларының зақымдануына, тіндердің некрозына және онкологиялық деградациясына әкелетін аралық заттар түзіледі.
Оксидаза түріндегі тотығу
Микросомалық тотығу реакциялары митохондриядан тыс жүреді, сондықтан олар ағзаға түсетін барлық оттегінің шамамен он пайызын тұтынады. Бұл процесте негізгі ферменттер оксидаза болып табылады. Олардың құрылымында валенттілігі өзгермелі металдардың атомдары бар, мысалы, темір, молибден, мыс және басқалары, бұл олардың электрондарды қабылдауға қабілеттілігін білдіреді. Жасушада оксидазалар митохондриялардың сыртқы мембраналарында және ER-де (түйіршікті эндоплазмалық тор) орналасқан арнайы көпіршіктерде (пероксисомалар) орналасады. Пероксисомаларға түсетін субстрат су молекуласына қосылып, пероксид түзетін сутегі молекулаларын жоғалтады.
Тек бес оксидаза бар:
- моноаминооксигеназа (МАО) - бүйрек үсті бездерінде түзілетін адреналинді және басқа биогенді аминдерді тотықтыруға көмектеседі;
- диаминоксигеназа (ДАО) – гистаминнің (қабыну мен аллергияның медиаторы), полиаминдер мен диаминдердің тотығуына қатысады;
- L-амин қышқылдарының оксидазасы (яғни солақай молекулалар);
- D-амин қышқылдарының оксидазасы (оңға айналатын молекулалар);
- ксантиноксидаза – аденин мен гуанинді тотықтырады (ДНҚ молекуласына кіретін азотты негіздер).
Оксидаза түрі бойынша микросомалық тотығудың маңызы ксенобиотиктерді жою және биологиялық белсенді заттарды инактивациялау болып табылады. Бактерицидтік әсерге және жарақат орнында механикалық тазартуға ие пероксидтің пайда болуы басқа әсерлердің арасында маңызды орын алатын жанама әсер болып табылады.
Оксигеназа типті тотығу
Жасушадағы оксигеназа типті реакциялар түйіршікті эндоплазмалық ретикулумда және митохондриялардың сыртқы қабықтарында да жүреді. Ол үшін субстраттан оттегі молекуласын жұмылдыратын және оны тотыққан затқа енгізетін арнайы ферменттер – оксигеназалар қажет. Егер бір оттегі атомы енгізілсе, онда фермент монооксигеназа немесе гидроксилаза деп аталады. Екі атом (яғни оттегінің тұтас молекуласы) енгізілген жағдайда фермент диоксигеназа деп аталады.
Оксигеназа типті тотығу реакциялары субстраттан электрондар мен протондарды тасымалдауға, содан кейін оттегі белсендіруіне қатысатын үш компонентті көп ферментті кешеннің бөлігі болып табылады. Бұл процесс P450 цитохромының қатысуымен өтеді, ол кейінірек толығырақ талқыланады.
Оксигеназа типті реакциялардың мысалдары
Жоғарыда айтылғандай, монооксигеназалар тотығу үшін қол жетімді екі оттегі атомының біреуін ғана пайдаланады. Екіншісі олар екі сутегі молекуласына қосылып, су түзеді. Мұндай реакцияның бір мысалы - коллагеннің пайда болуы. Бұл жағдайда С витамині оттегі доноры қызметін атқарады. Пролин гидроксилаза одан оттегі молекуласын алып, оны пролинге береді, ол өз кезегінде проколлаген молекуласының құрамына кіреді. Бұл процесс дәнекер тініне күш пен серпімділік береді. Ағзаға С витамині жетіспесе, подагра дамиды. Ол дәнекер тінінің әлсіздігінен, қан кетуден, көгеруден, тістердің жоғалуынан көрінеді, яғни ағзадағы коллагеннің сапасы төмендейді.төменде.
Тағы бір мысал – холестерин молекулаларын түрлендіретін гидроксилазалар. Бұл стероидты гормондардың, соның ішінде жыныстық гормондардың түзілу кезеңдерінің бірі.
Төмен спецификалық гидроксилаза
Бұл ксенобиотиктер сияқты бөгде заттарды тотықтыру үшін қажет гидролазалар. Реакциялардың мәні - мұндай заттардың шығарылуы үшін икемді, ерігіштігін арттыру. Бұл процесс детоксикация деп аталады және көбінесе бауырда жүреді.
Ксенобиотиктерге оттегінің тұтас молекуласы қосылуына байланысты реакция циклі бұзылып, бір күрделі зат бірнеше қарапайым және қолжетімді метаболикалық процестерге ыдырайды.
Реактивті оттегі түрлері
Оттегі ықтимал қауіпті зат, өйткені шын мәнінде тотығу жану процесі болып табылады. O2 молекуласы немесе су ретінде ол тұрақты және химиялық инертті, өйткені оның электрлік деңгейлері толы және жаңа электрондар қосыла алмайды. Бірақ оттегіде барлық электрондар жұбы жоқ қосылыстар жоғары реактивті. Сондықтан олар белсенді деп аталады.
Осындай оттегі қосылыстары:
- Моноксидті реакцияларда супероксид түзіледі, ол P450 цитохромынан бөлінеді.
- Оксидаза реакцияларында пероксид анионының (сутегі асқын тотығы) түзілуі жүреді.
- Ишемияға ұшыраған тіндерді реоксигенациялау кезінде.
Ең күшті тотықтырғыш – гидроксил радикалы, олбос күйінде секундтың миллионнан бірінде ғана болады, бірақ осы уақыт ішінде көптеген тотығу реакциялары өтуге уақыт болады. Оның ерекшелігі, гидроксил радикалы тіндерге өте алмайтындықтан, заттарға тек түзілген жерінде ғана әсер етеді.
Супероксидания және сутегі асқын тотығы
Бұл заттар түзілу орнында ғана емес, сонымен қатар олардан біршама қашықтықта белсенді, өйткені олар жасуша мембраналарына өте алады.
Гидрокситобы амин қышқылы қалдықтарының тотығуын тудырады: гистидин, цистеин және триптофан. Бұл ферменттік жүйелердің инактивациясына, сондай-ақ тасымалдау ақуыздарының бұзылуына әкеледі. Сонымен қатар, аминқышқылдарының микросомдық тотығуы нуклеинді азотты негіздердің құрылымының бұзылуына әкеледі және нәтижесінде жасушаның генетикалық аппараты зардап шегеді. Жасуша мембраналарының билипидті қабатын құрайтын май қышқылдары да тотығады. Бұл олардың өткізгіштігіне, мембраналық электролиттік сорғылардың жұмысына және рецепторлардың орналасуына әсер етеді.
Микросомалық тотығу тежегіштері антиоксиданттар болып табылады. Олар тағамда кездеседі және денеде өндіріледі. Ең танымал антиоксидант - Е дәрумені. Бұл заттар микросомальды тотығуды тежей алады. Биохимия олардың арасындағы әсерлесуді кері байланыс принципі бойынша сипаттайды. Яғни, оксидазалар неғұрлым көп болса, соғұрлым күштірек басылады және керісінше. Бұл жүйелер арасындағы тепе-теңдікті және ішкі ортаның тұрақтылығын сақтауға көмектеседі.
Электрлік тасымалдау тізбегі
Микросомалық тотығу жүйесінде цитоплазмада еритін компоненттер жоқ, сондықтан оның барлық ферменттері эндоплазмалық тордың бетінде жиналады. Бұл жүйе электротасымалдау тізбегін құрайтын бірнеше ақуыздарды қамтиды:
- NADP-P450 редуктаза және цитохром P450;
- АСЫҚ цитохром В5 редуктаза және цитохром В5;
- стеаторил-КоА десатураза.
Көп жағдайда электронды донор NADP (никотинамид адениндинуклеотид фосфаты) болып табылады. Ол электрондарды қабылдау үшін құрамында екі кофермент (FAD және FMN) бар NADP-P450 редуктазамен тотығады. Тізбектің соңында FMN P450 тотықтырылады.
Цитохром P450
Бұл микросомальды тотығу ферменті, құрамында гем бар ақуыз. Оттегі мен субстратты байланыстырады (әдетте, бұл ксенобиотик). Оның атауы 450 нм толқын ұзындығынан жарықтың жұтылуымен байланысты. Биологтар оны барлық тірі организмдерден тапты. Қазіргі уақытта Р450 цитохромы жүйесінің бөлігі болып табылатын он бір мыңнан астам ақуыз сипатталған. Бактерияларда бұл зат цитоплазмада еріген және бұл форма адамдарға қарағанда эволюциялық тұрғыдан ең ежелгі деп саналады. Біздің елде P450 цитохромы эндоплазмалық мембранада бекітілген париетальды ақуыз болып табылады.
Бұл топтың ферменттері стероидтардың, өт және май қышқылдарының, фенолдардың алмасуына, дәрілік заттарды, уларды немесе дәрілерді бейтараптандыруға қатысады.
Микросомалық тотығу қасиеттері
Микросомалық процестертотығулардың кең субстрат спецификасы бар және бұл өз кезегінде әртүрлі заттарды бейтараптандыруға мүмкіндік береді. Он бір мың цитохром P450 протеині осы ферменттің жүз елуден астам изоформасына жиналуы мүмкін. Олардың әрқайсысында субстраттардың үлкен саны бар. Бұл дененің ішінде пайда болған немесе сырттан келетін барлық дерлік зиянды заттардан арылуға мүмкіндік береді. Бауырда өндірілетін микросомальды тотығу ферменттері жергілікті түрде де, осы органнан айтарлықтай қашықтықта да әрекет ете алады.
Микросомалық тотығу белсенділігін реттеу
Бауырдағы микросомалық тотығу хабаршы РНҚ деңгейінде реттеледі, дәлірек айтсақ, оның қызметі – транскрипция. Мысалы, Р450 цитохромының барлық нұсқалары ДНҚ молекуласында жазылған және ол ЭПР-да пайда болуы үшін ДНҚ-дан хабаршы РНҚ-ға ақпараттың бір бөлігін «қайта жазу» қажет. Содан кейін мРНҚ ақуыз молекулалары түзілетін рибосомаларға жіберіледі. Бұл молекулалардың саны сырттан реттеледі және деактивациялануы қажет заттардың мөлшеріне, сондай-ақ қажетті аминқышқылдарының болуына байланысты.
Бүгінгі күнге дейін ағзадағы микросомальды тотығуды белсендіретін екі жүз елуден астам химиялық қосылыстар сипатталған. Оларға барбитураттар, хош иісті көмірсулар, спирттер, кетондар және гормондар жатады. Осындай айқын әртүрлілікке қарамастан, бұл заттардың барлығы липофильді (майда еритін), сондықтан P450 цитохромына сезімтал.
