Ісікке қарсы иммунитетті зерттеу және оның нашарлауына әкелетін факторларды жою қазіргі заманғы медицинаның маңызды мәселелері болып табылады. Қатерлі ісіктер дамыған елдерде өлім мен мүгедектік себептері арасында жетекші орындардың бірін алады. Әдетте бөлінетін және өлетін жасушалар санының тепе-теңдігі табиғи түрде реттеледі. Егер жасушалардың көбеюі бақылаусыз болса, онда қатерлі ісіктер пайда болады. Бұл процесті иммундық жүйемен басқару механизмі шамадан тыс бөліну процесін басатын немесе ынталандыратын бірнеше факторларға байланысты.
Жалпы сипаттама
Иммунитет деп әдетте тірі ағзаны бөгде агенттердің жағымсыз әсерінен қорғайтын механизмдерінің жиынтығы деп түсінеді. Көбінесе бұл процестер инфекциялық (бактериялық, вирустық, саңырауқұлақ, протозойлық) аурулармен байланысты. Дегенмен, қорғаныстың басқа жолдары бар, олардың бірі ісікке қарсы иммунитет.
Кез келген тіршілік әрекетіндеденеде жасушалардың жылдам бөлінуін қажет ететін сәттер болады (жарақат, қабыну және т.б.). Белгілі бір иммундық жауаптың дамуымен антигеннің (антиденемен байланысқан молекула) әсеріне сезімтал жасушалардың саны бірнеше мың есе артады. Процестің қалыпты ағымында бұл реакция аяқталғаннан кейін жасушаның жылдам бөлінуі тоқтайды.
Қатерлі ісік үшін бұл механизмнің бұзылуы тән. Жасушалардың көбеюі үздіксіз жалғасады және дербес сипатқа ие. Зақымдалған органда бірте-бірте қалыпты тіндер ауыстырылады және ісік айналадағы аймақтарға өседі. Қан ағымымен қозғала отырып, ісік жасушалары басқа жерлерде бөлінуді жалғастырады, бұл метастаздардың пайда болуына әкеледі. Үздіксіз бөлінудің бұл ақауы ісік жасушаларының барлық ұрпақтарына тұқым қуалайды. Олардың қабықшалары адам ағзасы заттарды бөгде зат ретінде қабылдайтындай етіп өзгертілген.
Екінші жағынан, ағзада бұл процесті тоқтататын әдіс бар – ісікке қарсы иммунитет. Иммунологияда ісіктердің пайда болуы табиғи қорғаныс механизмінің бұзылғанының дәлелі болып табылады.
Табу тарихы
Тіпті XVIII ғасырда кейбір жұқпалы аурулармен ауыратын науқастардың қатерлі ісіктері жойылғаны байқалды. 19 ғасырдың аяғында американдық онколог хирург Уильям Коули гемолитикалық стрептококк Streptococcus pyogenes инфекциясы мен ісіктердің азаюы (кейбір жағдайларда тіпті толық жойылуы) арасындағы байланысты анықтады.қатерлі табиғат. Ол саркомасы бар науқастарды емдеу үшін осы бактериялардың негізінде қатерлі ісікке қарсы вакцина жасады. Ол кезде иммунологиядағы ісікке қарсы иммунитеттің механизмдері әлі белгісіз, сондықтан оның жұмысы қатты сынға ұшырап, кейіннен 100 жылға жуық ұмытылды.
20 ғасырдың ортасында микроб жасушаларының мембраналарын құрайтын липосахаридтік макромолекулаларды енгізу ісіктердің өліміне әкелетіні анықталды. Дегенмен, 70-жылдары. 20 ғасыр ғалымдар бұл процесті липосахаридтің өзі емес, микробтармен байланыста болған кезде иммундық жүйе жасушаларының келесі түрлері шығаратын ақуыз факторы (ісік некрозының факторы немесе TNF) тудыратынын анықтады:
- белсендірілген макрофагтар;
- нейтрофилдер;
- Т-лимфоциттер;
- мастикалық жасушалар;
- астроциттер;
- NK жасушалары (табиғи өлтіруші жасушалар).
Иммунитет пен ісік түзілу арасындағы байланыс
Келесі фактілер иммунитет жағдайы мен қатерлі ісіктердің дамуы арасындағы байланысты дәлелдейді:
- иммунитеті төмен науқастарда, сондай-ақ егде жастағы адамдарда мұндай ісіктердің таралуының жоғарылауы (ағзаның қорғаныс қабілетінің төмендеуімен байланысты);
- ісік антигендеріне сезімтал спецификалық антиденелер мен Т-жасушаларды пациенттерде анықтау;
- ісікке қарсы иммунитеттің және иммунопролиферативті аурулардың қалыптасу мүмкіндігі (тиісінше антиденелерді жасанды енгізу және иммундық супрессиямен).
Иммунитеттің қорғаныш қызметі тек бөтен агенттерді (вирустар, саңырауқұлақтар және бактериялар) жоюдан ғана емес, сонымен қатар ісік түзілетін мутантты жасушалардан тұрады. Олар неоплазманың себебіне байланысты антигендік ерекшелігімен сипатталады:
- вирустар (папилломалар, лейкоз және т.б.);
- химиялық канцерогендер (метилхолантрен, бензопирен, афлатоксиндер және т.б.);
- эндокриндік бұзылыстар (метаболикалық иммуносупрессия);
- қоршаған ортаның физикалық факторлары (радиацияның барлық түрлері).
Табиғи ісікке қарсы иммунитет бұрыннан қалыптасқан қатерлі ісікке өте аз әсер етеді. Бұл келесі факторларға байланысты:
- иммундық күштердің белсендірілуінен бұрын ісіктің жылдам өсуі;
- киллер лимфоциттердің бетіндегі сәйкес рецепторларды байланыстыратын антигендердің ісік жасушаларымен оқшаулануы;
- жасушалық иммунитеттің ісік арқылы басылуы.
Жұмыс принципі
Медицина ғылымындағы ісікке қарсы иммунитеттің механизмі әлі аз зерттелген. Оның қорғаныш функциясы анықталғанына қарамастан, антиденелер қатерлі жасушалардың бұзылуын тудырмай, ісік антигендерін көрсете алады. Кейбір жағдайларда иммунотерапия тіпті кері әсер етіп, өсудің өсуіне әкеледі.
Заманауи түсініктерге сәйкес, белсендірілген макрофагтар мен өлтіруші жасушалар бұл процесте негізгі рөл атқарады. Ісікке қарсы иммунитеттің ерекшелігі - бұлқабылдаушы организм мен ісік арасындағы күрделі әсерлесу механизмімен сипатталады. Факторлардың 4 негізгі тобы бар:
- Антибластома – ісік дамуын басатын және оның жасушаларын бұзатын гуморальды және жасушалық (Т-лимфоциттер, TNF, макрофагтар, NK- және К-клеткалар, спецификалық антиденелер, интерферондар, интерлейкиндер.
- Неоплазманың иммунорезистенттігі немесе оның ісікке қарсы иммунитетке қарсы тұру қабілеті.
- Пробластома: иммуносупрессивті (макрофагтар мен лимфоциттер өндіретін заттар-супрессорлар; гормонға ұқсас қосылыстар, интерлейкин-10, айналымдағы иммундық кешендер, антигендерден, антиденелерден және комплемент компоненттерінен тұратын TGFβ тобындағы ақуыздар); иммунитетті күшейтеді (макрофагтар өндіретін TNF; гамма-интерферон, интерлейкиндер 2 және 6, эндотелий өсу факторы; иммун тапшылығы жағдайлары).
Эффекторлық механизмдер
Іске қарсы иммунитеттің эффекторлық механизмдерінің негізгі қызметі – қоздырғыштарды блоктау және жою. Белгілі бір антигендермен селективті байланысатын рецепторлардың 2 тобы бар. Осыған байланысты эффекторлық механизмдердің 2 түрі де бөлінеді:
- Гуморальды, еритін (гуморальдық) факторларға байланысты қызмет ететін – антигенді байланыстыратын және кетіретін антиденелер.
- Жасушалық (антиденеге тәуелсіз), иммундық жүйе жасушаларының қатысуымен жүзеге асады, олардың ең маңыздысы Т-лимфоциттер, макрофагтар, NK-жасушалар. Олар бөгде, жұқтырған және ісік жасушаларын тікелей жояды.
Егер патологиялық өзгеріске ұшыраған жасуша эффекторлық механизмдердің әсерінен өлімнен сақтанса, онда оның бөлінуі мен иммунитеттің басым әсері арасындағы тепе-теңдік кезеңі басталуы мүмкін. Қатерлі процестің дамуымен ісік тіндері иммундық механизмдердің бақылауынан шығады.
Жасушалардың бөлінуін басуда ең маңызды рөлді некроз процесін қоздыратын лимфоциттердің 2 түрі атқарады – Т-лимфоциттер және ісік шығаратын стресс молекулаларын танитын NK-клеткалар. Т-лимфоциттер ұзақ уақыт бойы қалыптасады және олардың прекурсорлары ісік антигендерін таниды. Th1-лимфоциттер макрофагтардың белсендірілуіне әкелетін қабыну механизмін іске қосады. Соңғысының секреция өнімдері тіндердің жергілікті қанмен қамтамасыз етілуінің бұзылуына ықпал етеді, бұл да ісік тіндерінің өліміне әкеледі.
Т-лимфоциттердің қатысуы қатерлі ісіктің лимфоидты жасушалармен сіңдіруінде көрінеді, оның жасушаларын еріту немесе цитолиз арқылы бұзады. Лимфоциттердің белсендірілуі цитокиндердің - ақуыздың ақпараттық молекулаларының әсерінен жүреді, олармен бірге ісікке енеді.
Гамма-интерферон да адам ағзасының иммундық жүйесіне тән ішкі факторлардың ішінде үлкен маңызға ие. Оның функциялары келесідей:
- Ісік жасушаларының бөлінуін басу.
- Олардың бағдарламаланған өлу процесін белсендіру.
- Т-лимфоциттерді ісікке тартатын цитокиндердің өндірісін ынталандыру.
- Макрофагтарды белсендіру және Т-хелперлерді дамыту,ісікке қарсы иммунитетті нығайту үшін қажет.
- Ісіктің қоректенуін нашарлататын және оның жасушаларының тезірек өлуіне ықпал ететін жаңа қан тамырларының пайда болуын басу.
Антинопластикалық иммунитет: оның төмен тиімділігінің себептері
Қатерлі ісіктердің өсуі және олардың иммунитетке төзімділігі келесі себептермен түсіндіріледі:
- ісік антигендерінде иммундық жауапты индукциялау қабілетінің әлсіздігі;
- иммундық төзімді ісік жасушаларының тірі қалуы (табиғи іріктеу);
- антигендердің тұрақты модификациясы;
- ісікте капсуланың болуы;
- ісік антигендерінің еритін түрдегі секрециясы, нәтижесінде иммундық жауап басылады;
- Неоплазманың антигеннің пайда болуы қабыну иммундық реакциясына әкелмейтін жерлерде орналасуы («артықшылықты» локализация деп аталатын - сүйек кемігі, жүйке, эндокриндік және репродуктивті жүйелер, тимус);
- генетикалық немесе жүре пайда болған (қайталама) иммун тапшылығы жағдайлары нәтижесінде эффекторлық жүйенің кейбір компоненттерінің жоғалуы;
- иммунитетті басатын және ісік өсуіне ықпал ететін ісік жасушаларының пробластома факторларын өндіру;
- жаңа туылған нәрестелерде - эффекторлық жүйелердің жетілмегендігі, нәтижесінде ісік жасушалары танылмайды.
Ісікке қарсы иммунитеттің тиімсіздігінің бұл механизмдері ісіктің иммуногенділігі азайып, оны организм қабылдамайды.бөгде элемент ретінде. Нәтижесінде қорғаныс реакциясы төмендейді. Иммундық механизмдер бұрыннан қалыптасқан қатерлі ісіктен бас тартуға әкелмейді.
Мүмкіндіктер
Іске қарсы иммунитеттің ерекшеліктеріне жатады:
- Иммундық жауапта негізгі рөлді ісік тінін бұзатын Т-лимфоциттер, макрофагтар және NK жасушалары атқарады. Гуморальдық иммунитеттің мәні әлдеқайда төмен.
- Қатерлі ісік антигендері туа біткен және адаптивті иммунитетке жауап беретін макрофагтар мен дендритті жасушалар арқылы немесе Th1 көмекшілері арқылы тікелей танылады.
- Ағза мен ісіктің өзара әрекеттесуі үш бағытта жүреді: қатерлі ісіктерге табиғи және жүре пайда болған төзімділік, ісікпен иммуносупрессия. Осы факторлардың қосындысы ісікке қарсы иммунитетті құрайды.
- Табиғи сұрыпталу процесінде қатерлі жасушалар туа біткен иммунитетке қарсы қорғаныс механизмдеріне ие болады. Олардың жаңа фенотипі қалыптасуда, ісік дамуда.
Ісікпен байланысты антигендер 2 топқа бөлінеді - бірінші тип (көптеген ісік түрлеріне тән, вирустық текті) және екінші, өте ерекше және ісіктің осы түрімен ауыратын барлық науқастарда кездеседі.
Вирусқа қарсы және ісікке қарсы иммунитеттің ортақ белгілерінің бірі ол әрі спецификалық, яғни қоздырғыштардың белгілі бір түрлеріне қарсы бағытталған және спецификалық емес (барлығын бұзады)денеге бөтен). Бейспецификалық факторларға интерлейкин 2 және интерферондардың әсерінен белсендірілген мононуклеарлы және NK жасушалары, сондай-ақ лимфокинмен белсендірілген киллер жасушалары мен цитокиндер жатады.
Имунодиагностика
Соңғы жылдары медицинада қатерлі ісіктердің иммунодиагностикасы қолданылуда. Ол қандағы келесі ақуыздық қосылыстарды анықтауға негізделген:
- ісіктерге байланысты антигендер;
- антиденелер;
- ісік антигендеріне сезімтал лимфоциттер.
- PSA (простата).
- P-53 (қуық).
- SCC (өкпе, өңеш, тік ішек).
- CA-19-9 (ұйқы безі).
- CA-125 (аналық без).
- CA-15-3 (сүт безі).
Алайда қатерлі ісікпен ауыратын науқастардың қанында белгілі бір антигенге антиденелер сирек анықталады (10% жағдайда). Ісікпен байланысты антигендерге иммуноглобулиндер жиі анықталады - науқастардың 50% -ында. Медицина ғылымының қауымдастығы қазір қатерлі ісік диагнозын қоюға көмектесетін басқа антигендерді іздеуде.
Иммунопрофилактика және емдеу
Ісікке қарсы иммунитетті арттыру үшін иммундық жүйенің жасушаларын жанама белсендіретін иммуномодуляторлар қолданылады:
- Интерлейкиндер 1 және 2. Бұл ақуыз қосылыстарықабынуға қарсы цитокиндер (ақпараттық молекулалар) тобына жатады және лейкоциттер түзетін биологиялық белсенді заттар болып табылады. Интерлейкиндер микробиологияға қоздырғыштарды енгізу кезінде иммундық жауапты қалыптастырудың негізгі қатысушылары болып табылады. Ісікке қарсы иммунитет лимфоциттердің белсенді бөлінуіне байланысты белсендіріледі (Т-киллерлер, NK-жасушалар, Т-хелперлер, Т-супрессорлар және антидене продуценттері). Интерлейкин 2 сонымен қатар ісік некрозының факторын өндіруді белсендіреді.
- Интерферондар тобының препараттары. Олар макрофагтар мен дендрит жасушалары қабылдаған Т-лимфоциттерге антигендер беру арқылы иммундық жауапты ынталандырады. Т-хелперлер иммундық жүйенің басқа жасушаларының жұмысын белсендіретін ақуыздың ақпараттық молекулаларын шығарады. Нәтиже - ісікке қарсы иммунитеттің жоғарылауы. Интерферондардың кейбір түрлері (интерферон гамма) макрофагтар мен киллерлерге тікелей әсер етуі мүмкін.
- Адъюванттар. Олар негізгі иммунобиологиялық препараттармен бірге тағайындалады және дененің қорғаныс реакциясын күшейтуге қызмет етеді. Көбінесе олар вакцинацияланған кезде сау адамдар үшін қолданылады. Бұл заттардың түріне қатысты микробиологиядағы ісікке қарсы иммунитеттің ерекшеліктерінің бірі олардың бетінде антигендерді шоғырландыра алуында. Бұл ұзағырақ әсер береді. Лимфа жүйесінің органдарына антигендерді мақсатты түрде жеткізу үшін липосомалар - липидті биоқабаттары бар везикулалар қолданылады. Бұл топтағы ең көп таралған заттар - толық және толық емес Фрейнд адъюванты,алюминий гидроксиді, алюминий алюминийінде тұндырылған көкжөтел; Полиоксидоний.
- Бактерия жасушаларының элементтері (иммуностимуляторлар Prodigiosan, Likopid, Romurtide және т.б.).
Жануарларға жүргізілген тәжірибе ісік антигендерін енгізгенде иммунологиялық жады қалыптасатынын көрсетеді. Нәтижесінде трансплантацияланған қатерлі ісік кейіннен қабылданбайды. Соңғы жылдары медицинада белсенді әзірлемелер жүргізілді, бұл вакцинация арқылы ісікке қарсы иммундық жадыны құруға мүмкіндік береді. Әзірге бұл бағытта вакцинацияның бір түрі жасалды - әйелдерде жатыр мойны обырының пайда болуын тудыратын адам папилломавирустарына иммунитетті арттыру («Гардасил» және «Церварикс» шетелдік өндіріс).
Ісік түрлері
Иммунотерапия келесі ісік түрлеріне қарсы тиімді:
- меланоциттерден пайда болатын меланома - пигменттік жасушалар;
- лимфоциттерден алынған ходжкиндік емес лимфомалар;
- бүйрек, тік ішек, аналық без обыры;
- түкті жасушалы лейкоз (В-лимфоциттердің, лейкоциттердің зақымдануы);
- глиома (ми ісігі);
- жұмсақ тіннің саркомасы, оның шығу тегі эпителий жасушаларымен және дәнекер тінімен байланысты.
