Гем – порфирин, оның молекуласының ортасында екі коваленттік және екі координациялық байланыс арқылы құрылымға кіретін Fe2+ темір иондары орналасқан. Порфириндер – метилен қосылыстары (-CH=) бар төрт балқытылған пирролдар жүйесі.
Гем молекуласы тегіс құрылымды. Тотығу процесі гемді Fe3+ деп белгіленген гематинге айналдырады.
Асыл тастарды пайдалану
Гем тек гемоглобин мен оның туындыларынан ғана емес, сонымен қатар миоглобиннен, каталазадан, пероксидазадан, цитохромдардан, троптофанның формилкинуренинге дейін тотығуын катализдейтін триптофан пироллаза ферментінен тұратын простатикалық топ. Гемма мазмұнында үш көшбасшы бар:
- гемоглобиннен тұратын эритроциттер;
- миоглобині бар бұлшықет жасушалары;
- цитохром P450 бар бауыр жасушалары.
Жасушалардың қызметіне байланысты белоктың түрі, сонымен қатар гемдегі порфирин де өзгереді. Гемоглобин гемінің құрамында протопорфирин IX, ал цитохромоксидаза құрамында формилпорфирин бар.
Гем қалай түзіледі?
Белок өндірісі дененің барлық ұлпаларында жүреді, бірақ ең өнімді гем синтезі екі органда жүреді:
- сүйек кемігі гемоглобин өндіруге арналған белокты емес компонентті шығарады;
- гепатоциттер P450 цитохромы үшін шикізат өндіреді.
Митохондриялық матрицада пиридоксальға тәуелді фермент аминолевулинатсинтаза 5-аминолевулин қышқылының (5-ALA) түзілуінің катализаторы болып табылады. Бұл кезеңде гем синтезіне глицин және Кребс циклінің өнімі суцинил-КоА қатысады. Гем бұл реакцияны тежейді. Темір, керісінше, байланыстырушы ақуыздың көмегімен ретикулоциттерде реакцияны тудырады. Пиридоксальфосфаттың жетіспеушілігімен аминолевулинат синтазасының белсенділігі төмендейді. Кортикостероидтар, стероид емес қабынуға қарсы препараттар, барбитураттар және сульфаниламидтер аминолевулинат синтазасының стимуляторлары болып табылады. Реакциялар бауырда осы затты өндіру үшін P450 цитохромының гемді тұтынуының жоғарылауынан туындайды.
5-аминолевулин қышқылы немесе порфобилиноген синтаза цитоплазмаға митохондриялардан енеді. Бұл цитоплазмалық ферменттің құрамында порфобилиноген молекуласынан басқа 5-аминолевулин қышқылының тағы екі молекуласы бар. Гем синтезі кезінде реакцияны гем және қорғасын иондары тежейді. Сондықтан несеп пен қандағы 5-аминолевулин қышқылы деңгейінің жоғарылауы қорғасынмен улануды білдіреді.
Цитоплазмада порфибилиногеннің төрт молекуласының порфобилиногендеаминазадан гидроксиметилбиланға дейін дезаминденуі жүреді. Әрі қарай молекула упопорфириноген I-ге, ал декарбоксилат сопропорфириноген I-ге айнала алады. Уропорфириноген III гидроксиметилбиланның сусыздану процесінде осының косинтаза ферментінің көмегімен алынады.молекулалар.
Уропорфириногеннің копропорфириноген III-ге декарбоксилдену цитоплазмада одан әрі жасушалардың митохондрияларына оралу үшін жалғасады. Сонымен бірге копропорфириноген III оксидаза протопорфириноген IV (+ O2, -2CO2) молекулаларын протопорфириноксидазаның көмегімен протопорфирин V-ге одан әрі тотығу (-6Н+) арқылы декарбоксилдейді. Протопорфирин V молекуласына феррохелатаза ферментінің соңғы сатысында Fe2+ қосылуы гем синтезін аяқтайды. Темір ферритиннен алынады.
Гемоглобин синтезінің ерекшеліктері
Гемоглобиннің өндірілуі – гем мен глобиннің түзілуі:
- гем оттегінің гемоглобинмен қайтымды байланысуына делдалдық жасайтын протездік топқа жатады;
- глобин – гем молекуласын қоршап, қорғайтын ақуыз.
Гем синтезінде феррохелатаза ферменті темірді протопорфирин IX құрылымының сақинасына қосып, гемді түзеді, оның төмен деңгейі анемиямен байланысты. Темір тапшылығы анемияның ең көп тараған себебі ретінде гем өндірісін азайтады және қандағы гемоглобин деңгейін қайтадан төмендетеді.
Бірқатар препараттар мен токсиндер гем синтезін тікелей блоктайды, ферменттердің оның биосинтезіне қатысуына жол бермейді. Дәрілік заттардың синтезін тежеу балаларда жиі кездеседі.
Глобин түзілуі
Екі түрлі глобин тізбегі (әрқайсысының өз гем молекуласы бар) гемоглобинді түзу үшін біріктіріледі. Эмбриогенездің ең бірінші аптасында альфа тізбегі гамма тізбегімен біріктіріледі. Бала туылғаннан кейін біріктірубета тізбегімен бірге жүреді. Бұл толық гемоглобин молекуласын құрайтын екі альфа тізбегінің және тағы екінің қосындысы.
Альфа және гамма тізбектерінің қосындысы ұрықтың гемоглобинін құрайды. Екі альфа және екі бета тізбегінің қосындысы туғаннан бастап 18-24 апта бойы қанда басым болатын "ересек" гемоглобинді береді.
Екі тізбектің қосылуы димерді құрайды - оттегін тиімді тасымалдамайтын құрылым. Екі димер гемоглобиннің функционалды түрі болып табылатын тетрамерді құрайды. Биофизикалық сипаттамалар кешені өкпенің оттегін қабылдауын және оның тіндерге бөлінуін бақылайды.
Генетикалық механизмдер
Альфа-глобин тізбегін кодтайтын гендер альфа тізбегі 11-хромосомада емес, 16-хромосомада орналасқан. Тиісінше, олар «альфа-глобин локусы» және «бета-глобин локусы» деп аталады. Гендердің екі тобының экспрессиялары эритроциттердің қалыпты қызметі үшін тығыз теңдестірілген. Тепе-теңдіктің бұзылуы талассемияның дамуына әкеледі.
Әрбір 16-хромосомада бірдей екі альфа-глобин гені бар. Әрбір жасушада екі хромосома болғандықтан, бұл гендердің төртеуі қалыпты жағдайда болады. Әрқайсысы гемоглобин синтезіне қажетті глобин альфа тізбектерінің төрттен бірін шығарады.
Локустың бета-глобин локусының гендері эмбриональды даму кезінде белсенді орыннан бастап рет-ретімен орналасады. Кезектілік келесідей: эпсилон гамма, дельта және бета. Гамма генінің екі көшірмесі барәрбір хромосома 11, ал қалғандары жеке көшірмелерде болады. Әрбір жасушада төрт альфа-глобин генінің әрқайсысына дәл сәйкес келетін ақуыз мөлшерін білдіретін екі бета-глобин гені бар.
Гемоглобин трансформациялары
Генетикалық деңгейде теңгеру механизмі әлі күнге дейін медицинаға белгісіз. Ұрықтың гемоглобинінің айтарлықтай мөлшері баланың денесінде туғаннан кейін 7 - 8 ай бойы сақталады. Көптеген адамдарда нәрестелік шақтан кейін ұрықтың гемоглобинінің аз ғана мөлшері болады, егер бар болса.
Екі альфа және бета гендерінің комбинациясы қалыпты ересек гемоглобин А түзеді. 11-хромосомадағы гамма мен бета арасында орналасқан дельта гені балалар мен ересектерде дельта-глобиннің аз мөлшерін шығарады - гемоглобин A2, ол азырақ. 3%-дан астам тиін.
ALK қатынасы
Гем түзілу жылдамдығына аминолевулин қышқылының немесе ALA түзілуі әсер етеді. Бұл процесті бастайтын синтаза екі жолмен реттеледі:
- реакцияның өзі кезінде түзілетін эффекторлық ферменттердің көмегімен аллостериялық;
- фермент өндірісінің генетикалық деңгейінде.
Гем мен гемоглобин синтезі теріс кері байланыс қалыптастырып, аминоливулинат синтазасының түзілуін тежейді. Стероидты гормондар, стероидты емес қабынуға қарсы препараттар, антибиотиктер сульфаниламидтер синтаза өндірісін ынталандырады. Дәрілік препараттарды қабылдау фонында бауырда осы қосылыстарды өндіру үшін маңызды болып табылатын цитохром Р450 жүйесінде гемді қабылдау артады.
Гем өндіріс факторлары
ҚосулыALA синтаза деңгейі арқылы гем синтезінің реттелуі басқа факторлармен көрінеді. Глюкоза ALA синтаза белсенділігінің процесін баяулатады. Жасушадағы темір мөлшері трансляция деңгейінде синтезге әсер етеді.
MRNA аударманы бастау орнында шаш қыстырғышы бар – темірге сезімтал элемент. Темір синтезі деңгейінің төмендеуі тоқтайды, жоғары деңгейде белок темір, цистеин және бейорганикалық күкірт кешенімен әрекеттеседі, бұл гем мен ALA өндірісі арасындағы тепе-теңдікке қол жеткізеді.
Синтез бұзылыстары
Биохимияның гем синтезі процесінің бұзылуы ферменттердің бірінің жетіспеушілігінде көрінеді. Нәтижесінде порфирияның дамуы. Аурудың тұқым қуалайтын түрі генетикалық бұзылыстармен байланысты болса, жүре пайда болған түрі улы препараттар мен ауыр металдардың тұздарының әсерінен дамиды.
Ферменттердің жетіспеушілігі бауырда немесе эритроциттерде көрінеді, бұл порфириялар тобын анықтауға әсер етеді - бауыр немесе эритропоэтикалық. Ауру жедел немесе созылмалы түрінде болуы мүмкін.
Гем синтезінің бұзылуы тотығатын аралық өнімдер – порфириногендер жинақталуымен байланысты. Жинақтау орны локализацияға байланысты - эритроциттерде немесе гепатоциттерде. Өнімдердің жинақталу деңгейі порфирияны диагностикалау үшін қолданылады.
Улы порфириногендер мыналарды тудыруы мүмкін:
- нейропсихиатриялық бұзылулар;
- фотосезімталдыққа байланысты тері зақымдары;
- бауырдың ретикулоэндотелий жүйесінің бұзылуы.
Зәр порфириндердің артық мөлшерімен күлгін түске бояладыкөлеңке. Жасөспірімдік шақта дәрілік заттардың әсерінен немесе стероидты гормондар өндірісінің әсерінен аминолевулинат синтазасының артық болуы аурудың өршуіне себеп болуы мүмкін.
Порфирия түрлері
Жедел интермитенттік порфирия деаминазаны кодтайтын және 5-ALA мен порфобилиногеннің жиналуына әкелетін геннің ақауымен байланысты. Симптомдары - қара зәр, тыныс алу бұлшықеттерінің парезі, жүрек жеткіліксіздігі. Науқас іштің ауырсынуына, іш қатуға, құсуға шағымданады. Ауру анальгетиктер мен антибиотиктерді қабылдаудан туындауы мүмкін.
Туа біткен эритропоэтикалық порфирия уропорфириноген-III-косинтаза белсенділігінің төмендігімен және уропорфириноген-I-синтазаның жоғары деңгейімен байланысты. Симптомдары - терідегі жарықтар, көгерулер арқылы көрінетін фотосезімталдық.
Тұқым қуалайтын копропорфирия копропорфириноген III конверсиясына қатысатын копропорфириноген оксидазасының жетіспеушілігімен байланысты. Нәтижесінде фермент жарықта сопропорфиринге дейін тотығады. Науқастар жүрек жеткіліксіздігі мен фотосезімталдықпен ауырады.
Мозаикалық порфирия – протопорфириногеннің гемге ферменттік айналуының ішінара тежелуі болатын ауру. Белгілері несептің флуоресценциясы және жарыққа сезімталдығы.
Тардорлық тері порфириясы алкоголизм мен артық темірдің фонында бауырдың зақымдануымен көрінеді. I және III типті уропорфириндердің жоғары концентрациясы несеппен шығарылады, бұл оған қызғылт түс береді және флуоресценция тудырады.
Эритропоэтикалық протопорфирия төменгімитохондриядағы феррохелатаза ферментінің белсенділігі, гем синтезі үшін темір көзі. Симптомдары ультракүлгін сәулеленудің әсерінен өткір уртикария болып табылады. Протопорфирин IX жоғары деңгейі эритроциттерде, қанда және нәжісте пайда болады. Жетілмеген қызыл қан жасушалары мен тері қызыл жарықпен жиі флуорессияланады.
