Инъекциялық ерітінділер терапевтік тәжірибеде кеңінен қолданылады. Оларды дайындау үшін бірнеше дәрілік формалар қолданылады - ерітінділер, суспензиялар, эмульсиялар, ұнтақтар, таблеткалар, парентеральді енгізу алдында бірден ерітілген кеуекті массалар. Мұндай препараттарды өндіру стерильділік, пирогендік емес, механикалық қоспалардың және физиологияның болмауы талаптарын ескере отырып жүзеге асырылады.
Технологиялық схема
Инъекциялық ерітінділер мен олардың негізіндегі дәрілік заттарды өнеркәсіптік өндіру технологиясы бірнеше кезеңдерді қамтиды:
- Алдын ала өңдеулер: ампулаларды дайындау, ыдыстарды, флакондарды, жабатын материалды, еріткіштерді дайындау, үй-жайларды, сүзгілерді және қызметкерлерді дайындау.
- Ерітінділерді тікелей өндіру: дәрілік заттарды, тұрақтандырғыштарды, консерванттарды және басқа да көмекші қосылыстарды сұйылту; шешімді сүзу.
- Ампулалау - ампулаларды, флакондарды толтыру, оларды тығыздау немесе тығындау.
- Стерилизация.
- Ағу сынағы.
- Сапаны бақылау.
- Жазу, таңбалау.
- Контейнерлерді орау және таңбалау.
Талаптар
Инъекциялық ерітінділерге қойылатын негізгі талаптар мыналар:
- стерильділік (спецификацияда көрсетілмеген микробиологиялық қоспалар жоқ);
- улы емес;
- механикалық қоспаларға қатысты тазалық;
- пирогенді емес (микроорганизмдердің немесе пирогендердің қалдықтарын қоспағанда);
- физиологиялық.
Ерітінділердің физиологиясы оларды адамдар үшін қолдануға мүмкіндік беретін бірнеше параметрлердің жиынтығы ретінде түсініледі:
- изотоникалық (осмостық қысым);
- изоатромдылық (белгілі бір иондар мен микроэлементтердің мазмұны);
- изовоздылық;
- изоиондылық (сутегі ионының концентрациясының тұрақтылығы, pH~7, 36).
Мұндай ерітінділер жасушалардың, тіндердің және мүшелердің қалыпты жұмыс істеуін қамтамасыз ете алады және адам ағзасында патологиялық өзгерістерді тудырмайды.
Асептикалық жағдайлар
Инъекциялық ерітінділерді дайындау қоршаған ортаның жоғары тазалық дәрежесінде жүзеге асырылады. Асептикалық жағдайларға қойылатын талаптар халықаралық GMP стандартымен реттеледі. Осы нормативтік құжатқа сәйкес өндірістік үй-жайлардың тазалығын жіктеу екі жағдайда жүзеге асырылады: жұмыс істейтін персоналмен және жұмыссыз. А класындағы бөлмелер ең таза.
Мазмұнмұндай бөлмелердегі микробиологиялық компоненттер төрт параметрдің бірінен аспауы керек (өлшем бірліктері жақшада көрсетілген):
- ауада (м³3 үшін колония құрайтын бірлік);
- вафлиге Ø90 мм тұндыру (4 сағат өлшеу үшін CFU);
- контактілердегі Ø55 мм (1 пластинадағы CFU);
- бес қолғапты саусақта (CFU).
А тобындағы үй-жайларда инъекциялық ерітінділерді дайындау бойынша келесі жұмыс түрлері орындалады:
- стерильді ампулаларды (құтыларды) және тығыздағыш материалдарды түсіру;
- төгілетін ерітінділер;
- өнімді розеткаға қосу;
- стерилизацияға арналған сүзгілерді құрастыру;
- бақылау сынамасы.
Тұрақтылық
Инъекциялық ерітінділерді тұрақтандыру кезінде олардың белсенді ингредиенттердің құрамы мен концентрациясын стандартты сақтау мерзімімен белгіленген уақыт ішінде өзгеріссіз ұстау қасиеті түсініледі. Ол негізінен еріткіштер мен бастапқы қосылыстардың сапасына байланысты. Ерітінділердің құрамына кіретін дәрілік заттар HCh – «химиялық таза», ChDA – «талдау үшін таза» немесе GDI – «инъекцияға жарамды» біліктілігіне ие болуы керек. Бұл көрсеткіш препаратпен бірге қаптамада және ілеспе құжаттамада көрсетілген.
Фармацевтикалық өндіріс технологиясында инъекциялық ерітінділерді тұрақтандыруды бірнеше жолмен жақсартуға болады:
- Физикалық әдістер: инъекциялық суды көмірқышқыл газымен қанықтыру, ампулаларға құюинертті газ атмосферасы.
- Бастау компоненттерінің тазалығын арттыру: қайнаған инъекциялық су және оны жылдам салқындату, қайта кристалдандыру, адсорбенттермен өңдеу.
- Қабылданатын микробқа қарсы консерванттар мен тұрақтандырғыштарды енгізу.
- Заманауи технологияларды қолдану - сублимация, вакуумда кептіру, мұздатылған сусыз ерітінділер және т.б.
Сілтілі және қышқылдығы жоғары орталарда зарарсыздандыру процесі химиялық өзгерістерді күшейтуі мүмкін. Сондықтан мұндай препараттар үшін арнайы тұрақтандырғыштарды қолдану сөзсіз шара болып табылады.
Фармацевтикада инъекциялық ерітінділерге арналған тұрақтандырғыштардың келесі негізгі түрлері қолданылады:
- тұз қышқылы ерітіндісі;
- натрий гидроксиді және бикарбонат;
- антиоксиданттар (аскорбин қышқылы сияқты оңай тотығатын дәрілер үшін);
- арнайы тұрақтандырғыштар (глюкоза ерітіндісі және т.б.).
Стерилділік пен пирогенділікті қамтамасыз ету
Дәрілік заттардың микробтық компоненттермен ластануының негізгі көздері үй-жайлар, жабдықтар, ауадағы бөлшектер, персонал, медициналық ыдыстар мен материалдар, негізгі және көмекші заттар, еріткіштер болып табылады. Инъекциялық ерітінділерге стерильділікке қатысты талаптар (ондағы өміршең микроорганизмдердің және олардың спораларының болмауы) келесі технологиялық шараларды қолдану арқылы қамтамасыз етіледі:
- сүзу;
- сорбенттердегі адсорбция;
- температуралық режимді сақтау;
- зарарсыздандыру кезінде қажетті уақыттың әсері;
- өндірісте асептикалық ережелерді сақтау;
- микробқа қарсы заттар қосу.
Пирогендер тамырлы төсекке түскенде адамда қызба тудыруы мүмкін. Бұл бактериялардың, саңырауқұлақтардың және вирустардың жасуша қабырғасында болатын эндотоксиндердің болуына байланысты.
Стерилизация әдістері
Инъекциялық ерітінділерді стерилизациялау бірнеше жолмен жүзеге асырылады және инъекциялық препараттың химиялық құрамы мен қасиеттеріне байланысты:
- Термиялық (бу, ауа). Барлық дерлік патогенді микроорганизмдер дымқыл будың әсерінен өледі. Өңдеу артық қысымда және 120-132 ° C температурада жүзеге асырылады. Инъекциялық ерітінділерді өңдеудің негізгі әдісі алдын ала зарарсыздандырылған флакондарда автоклавтау болып табылады. Ауаны зарарсыздандыру 200°C дейін қыздырылған құрғақ ауамен жүзеге асырылады.
- Химиялық (ерітінділер, газдар). Осы мақсаттар үшін этилен оксиді және оның көмірқышқыл газы, фреон, метил бромиді және басқа қосылыстармен қоспасы жиі қолданылады; сутегі асқын тотығы, персірке және орындау қышқылдары.
- Сүзу. Бұл әдіс температураға сезімтал ерітінділер үшін және механикалық қоспалардан тазарту мақсатында қолданылады. Ең тиімді заманауи зарарсыздандыру технологияларының бірі мембраналық сүзгілер арқылы ультрафильтрация болып табылады.
- Сәулелеу әдісі ерітіндіні сәулелендіру арқылы жүзеге асырылады. Көзі радиоизотопты элемент немесе электронды сәуле.
Антиоксиданттар
Тотығу және инъекциялық ерітінділердің қасиеттерінің өзгеруі ампуланың немесе флаконның ауасындағы оттегінің, жарықтың, температураның, ортаның қышқылдығының және басқа факторлардың әсерінен жүреді. Мұның алдын алу үшін келесі әрекеттер орындалады:
- антиоксиданттарға кіріспе;
- комплексондарды қолдану - металл иондарын тұрақты суда еритін комплекстерге байланыстыратын органикалық заттар;
- ортаның қышқылдығының оңтайлы деңгейін жасау;
- ампуладағы оттегі концентрациясын төмендету;
- жарық өткізбейтін қаптаманы пайдалану.
Антиоксиданттары бар инъекциялық ерітінділерге қойылатын негізгі талаптар келесідей:
- тотығуды тұрақтандыру үшін қолданылатын заттардың зиянсыздығы;
- ең аз концентрацияда қолдану мүмкіндігі;
- метаболизм өнімдерінің қауіпсіздігі;
- жақсы ерігіштік.
Антиоксиданттардың барлық түрлері екі үлкен топқа бөлінеді:
- тікелей - тотықсыздандырғыштар, олар қолданылатын дәрілік заттарға қарағанда тотықтырғыш күші әлдеқайда жоғары;
- жанама (антикатализаторлар), тотығу процестерін ынталандыратын металл катиондары түріндегі байланыстырушы қоспалар.
Бірінші топқа келесі әсер ету механизмі бар заттар жатады:
- радикалдардың түзілуін тоқтату (ароматты аминдер, фенолдар, нафтолдар);
- деструктивті гидропероксидтер (S, P, N атомдары бар қосылыстар);
- алкил радикалдарының (молекулалық йод, хинондар, нитроқосылыстар) түзілу сатысында тотығу тізбегін үзу.
Ең жиі қолданылатын антиоксиданттар: фенол туындылары, натрий сульфиті және метабисульфиті, хош иісті аминдер, ронгалит, трилон В, токоферолдар, анальгин, амин қышқылдары, унитиол, көп негізді карбон және гидрокси қышқылдары (лимон, тұзды) сияқты заттар. тартар), тиокарбамид, цистеин және басқа қосылыстар.
Консерванттар
Консерванттар - инъекциялық ерітінділердің микробиологиялық тұрақтылығын қалыптастыруға қызмет ететін қосымша заттар. Инъекцияға түсетін микроорганизмдер және олардың метаболикалық өнімдері белсенді заттарға әсер ететін тотығу, гидролиз және басқа реакцияларды тудырады. Консервантты таңдау негізінен препараттың құрамдас бөліктерінің химиялық қасиеттеріне, ортаның рН мәніне және препаратты қолдану әдісіне байланысты. Олар көп дозалы және бір дозалы медициналық құрылғылардың құрамына енгізіледі. Консерванттарды пайдалану асептикалық талаптарды алмастырмайды.
Осы топтағы заттардың келесі классификациясы бар (олардың рұқсат етілген концентрациясы жақшада көрсетілген):
- Әсер ету түрі бойынша: бактериостатикалық - фенилэтил спирті (0,5%), мертиолат, метилпарагидроксибензоат, бензой, сорбин қышқылдары және басқалары; бактерицидтік - фенолдар, крезолдар.
- Химиялық қасиеттері бойынша: бейорганикалық – құрамында күміс иондары бар су (1-10 мг/л); металлорганикалық - мертиолатты (0,02%),фенилсынап ацетаты (0,02%), фенилсынап нитраты (0,004%); органикалық – эфир майлары (анис, лавр, лаванда және т.б.), спирттер (фенилэтил, бензил – 2%), гидроксибензол (0,5%), бензой қышқылының эфирлері (0,5%), органикалық қышқылдар (бензой, сорбин – 0, 2%).
Консерванттарға келесі негізгі талаптар қолданылады:
- қолданылған концентрацияда улы, сенсибилизатор және тітіркендіргіш әсердің болмауы;
- микробқа қарсы кең спектр;
- жақсы ерігіштік;
- ерітіндінің және қаптаманың басқа компоненттерімен химиялық әрекеттесу жоқ;
- орташа қышқылдық пен температураның әртүрлі мәндеріндегі тұрақтылық;
- органолептикалық қасиеттерге әсер етпейді (түс, мөлдірлік).
Инъекцияға арналған препараттарда консерванттарға рұқсат етілмейді, мысалы:
- ішілік;
- жүрекішілік;
- көзішілік;
- ми-жұлын сұйықтығына қол жеткізу;
- бір реттік дозасы 15 мл-ден асатын құрамдар.
Инъекцияға арналған су
Тазарту дәрежесі жоғары су су негізіндегі инъекциялық ерітінділерді дайындау үшін қолданылады. Оны өндіруге арналған заманауи құрылғылар өңдеудің бірнеше кезеңдерін қамтиды:
- алдын ала тазалау;
- кері осмос;
- деионизация;
- сүзу (немесе ультрафильтрация және ультракүлгін зарарсыздандыру).
Инъекциялық дәрілік формаларға арналған дайын су айдаудан кейін бір күннен аспайтын мерзімде сақталады.микроорганизмдердің енуіне жол бермеу үшін асептикалық жағдайда жабық флакондар. Стерилизацияны қарастырмайтын дәрілер үшін пластик немесе шыны ампулаларға құйылған инъекцияға арналған стерильді суды пайдаланыңыз.
Сусыз еріткіштер
Келесі композициялар инъекциялық ерітінділерді өндіруде сусыз еріткіштер ретінде пайдаланылады:
- Жеке майлы майлар (шабдалы, өрік, бадам және т.б.). Олар тұқымдарды сусыздандыру және кейіннен суық сығымдау арқылы алынады. Майлардың қышқылдық саны 2,5-тен аспауы керек, өйткені жоғарырақ мән жүйке талшықтарының тітіркенуін тудырады.
- Аралас еріткіштер. Оларға өсімдік майлары мен қос еріткіштердің қоспалары (этил олеат, пропиленгликоль, бензилбензоат, глицерин эфирлері, бензил спирті) жатады. Олардың алдыңғы топқа қарағанда артықшылығы - үлкен еріту қабілеті. Мұндай құрамдар аз еритін заттар (гормондар, витаминдер, антибиотиктер және т.б.) бар инъекцияларды өндіруде қолданылады.
Инъекцияға арналған майлы еріткіштердің кемшіліктеріне мыналар жатады:
- тұтқырлықты жоғарылату;
- инъекция орнындағы ауырсыну;
- композицияның ұзақ сіңуі;
- жағымсыз әсерлері - липогранулеманың дамуы (созылмалы қабыну ошағы).
Бума түрлері
Шешімдер үшін қаптаманың бірнеше түрі қолданылады:
- ампулалар (олардың мөлшері 0,3-тен 500 мл-ге дейін болуы мүмкін);
- құтылар (негізінен бактерияға қарсы және органотерапиялық препараттарға, тұтқырлығы жоғары ерітінділерге арналған);
- екі тығыны бар түтіктер;
- инесі бар шприц түтіктері;
- пластиктен жасалған ыдыстар мен контейнерлер.
Таралу деңгейі бойынша ампулалардағы инъекциялық ерітінділер таблеткадан кейін екінші орында. Ампуланың 2 түрін шығарыңыз - ашық және жабық. Соңғылары өте маңызды, өйткені олар мөрленген кезде ерітінді қоршаған ортадан толығымен оқшауланады, бұл ұзақ сақтау мерзімі бар дәрілерді өндіруге мүмкіндік береді.
Ампулалар өндірісі
Көбінесе ампулалық шыны инъекциялық және инфузиялық ерітінділерді орау үшін қолданылады. Оның физикалық және химиялық қасиеттеріне екі негізгі талап қойылады:
- Мазмұнды оңай визуалды бақылауға арналған мөлдірлік (шөгінділер, механикалық қоспалар, бұзылулар жоқ).
- Химиялық төзімділік.
Кварц шыны соңғы көрсеткішке қатысты ең жақсы өнімділікке ие, бірақ оның балқу температурасы өте жоғары - 1800 °C. Оның технологиялық қасиеттерін жақсарту үшін келесі қосылыстар қосылады:
- отқа төзімділікті төмендететін натрий және калий оксидтері;
- СаО және MgO жақсартылған химиялық төзімділік үшін;
- алюминий оксиді және бор оксиді жақсы дәнекерлеу және крекингтің алдын алу үшін.
Сумен және инъекциялық ерітінділермен жанасқанда натрий силикаты шыны ампуланың бетінен жуылады, кремний қышқылынан тұратын қабықша түзіледі. әсіресе қаттысілтілі қосылыстар шыныны коррозияға ұшыратады. РН өзгерістеріне ең сезімтал дәрілік құрамдар үшін (мысалы, алкалоидтар) тек 1-сыныптағы стақан қолданылады.
Заманауи фармацевтикалық фабрикалар инъекциялық ерітінділерге арналған ампулаларды төмендегі технологияны пайдалана отырып шығарады:
- шыны түтіктерді калибрлеу (диаметрі, ұзындығы және қисықтығы бойынша сұрыпталған);
- қайнаған сумен камерада немесе ультрадыбыстық ваннада жуу;
- ыстық сүзілген ауамен кептіру;
- түтіктерді кесу, оларды шыны қалыптау машинасында немесе жартылай автоматта қалыптау;
- қалдық кернеулерді жою үшін термиялық өңдеу (пештерде күйдіру);
- касетадағы ампулалар жинағы, оларды сыртқы және ішкі көп рет жуу (шприц, душ, ультрадыбыстық).
Басқару
Инъекциялық ерітінділердің сапасы бірнеше параметрлермен тексеріледі:
- мөлдірлік;
- түс;
- механикалық қоспалардың болмауы (екі рет бақыланады - зарарсыздандыруға дейін және кейін);
- түпнұсқалық (негізгі және көмекші заттардың сандық құрамын химиялық талдау);
- pH;
- эндотоксин, стерильділік (инъекцияға арналған суды, аралық және соңғы дәрілік өнімдерді бақылау);
- ыдысты толтыру көлемі;
- тығыз орау.
Көрнекі түрде жасалған механикалық қосындыларды тексеріңіз. Бұл әдіс субъективті болғандықтан, тексеру қатесі жоғары және шамамен 30% құрайды. Бөлшектердің болмауы қара фонда кезекпен бақыланады.(шыны шаңы, ерімейтін бөлшектер, сүзгілерден алынған жұқа талшықтар) және ақ (түс, күңгірт қоспалар, жалпы тұтастық).
Инъекциялық ерітінділердің ластануының негізгі түрі - шыны шаңы (жалпы көлемнің 80% дейін). Ол келесі өндіріс кезеңдерінде қалыптасады:
- ампулалар өндірісі;
- кесілген капиллярлар;
- жылу өңдеу.
Мөлшері 1 микроннан аз шыны бөлшектері қан тамырларының қабырғалары арқылы, содан кейін барлық дерлік тіндер мен мүшелерге енеді. Шыныдан басқа, инъекциялық ерітінділерде металл, резеңке, пластмассадан жасалған қоспалар болуы мүмкін, бұл олардың жабдықтың, контейнерлердің беттерінен, қызмет көрсету персоналының түсуіне байланысты.
Дайындық кезеңінде ампулалар мен флакондар өндіріс талаптарына сәйкес келмесе, қабылданбайды. Инъекциялық ерітінділерді бақылау технологиялық процестің әрбір кезеңінде жүзеге асырылады. Ыдыстардың тығыздығы, пломбалау сапасы және тығындау бірнеше жолмен тексеріледі:
- шаң сору;
- индикаторлық ерітінділер (су негізіндегі инъекцияға арналған);
- сабын ерітіндісі (май негізіндегі инъекция);
- электр өрісінің әсерінен иондану нәтижесінде бүрку ыдысының ішіндегі газдың жарқылынан.
