Рекомбинантты интерферондар – емдік және профилактикалық мақсатта қолданылатын вирусқа қарсы препараттар тобы. Бұл биологиялық белсенді белоктар бөтен агенттердің енуіне жауап ретінде адам жасушаларында табиғи түрде синтезделеді. Заманауи медицинада бұл препараттар вирустық ауруларды емдеуде ең тиімді және қауіпсіз деп танылған.
Жіктеу
Микробиологияда қасиеттері мен биологиялық құрылымы бойынша бір-бірінен ерекшеленетін интерферондардың (IFN) 20-дан астам түрі бар. Олардың негізіндегі дәрілер келесідей жіктеледі:
- Белсенді ингредиент түрі бойынша: o альфа-интерферон (немесе лейкоциттер); o бета-интерферон (фибробласт); o гамма-интерферон (иммундық); o лямбда-интерферон.
- Алу әдісі бойынша: o табиғи, адам қанындағы лейкоциттерден алынған; o синтетикалық жолмен алынған (гендік инженерия арқылы) адамның рекомбинантты интерфероны.
Альфа- және бета-интерферондар I отбасына біріктірілгенолардың ағзадағы қызметтерінің ұқсастығына және аминқышқылдарының бірдей тізбегіне байланысты түрі. Гамма және ламбда интерферондары сәйкесінше II және III жеке түрлерге бөлінеді. Табиғи белоктардың бірінші ұрпағы үлкен кемшілікке ие болды - олар тапшы шикізатты (донорлық қан) пайдалануды және бөгде ақуыздардан жоғары тазартуды талап етті. Бұл олардың жоғары құны мен төмен тиімділігіне әкелді. Рекомбинантты альфа-интерферондар қазіргі уақытта зерттеу дәрежесі және медициналық тәжірибеде қолдану ауқымы бойынша осы типтегі препараттардың арасында жетекші орын алады.
Мүмкіндіктер
Жоғарыда келтірілген классификацияға қосымша, бұл белоктар ішкі түрлері бойынша ерекшеленеді. Сонымен, рекомбинантты альфа 2 интерферондарының санаты бір-бірінен 24 генмен ерекшеленетін кем дегенде 24 субтипті қамтиды. Олар бастапқы құрылымында мүлдем бірдей емес.
Альфа интерферондарынан айырмашылығы, бета модификациясы тек бір белгілі генмен кодталған. Ақуыздардың екі түрі де вирустармен белсендіріледі және басқа жасушаларға әсер ету механизмінде бірдей рецепторларды пайдаланады.
Адам рекомбинантты интерферон альфа-2b қосалқы түрі альфа-2а-дан құрылымындағы екі аминқышқылының қалдығымен ерекшеленеді. Қалғандары (және барлығы жүзден астам) бірдей. Демек, олар қолданылатын аурулар, сондай-ақ жанама әсерлері бірдей, бірақ организмнің реакциясы (антиденелерді өндіру) әртүрлі.
Лейкоциттердің табиғи интерферондары да тазарту дәрежесіне қарай жіктеледі:
- Туған жер, таяз тазалаумен сипатталады жәнебастапқы шикізатқа мүмкіндігінше жақын. Олардың иммунобиологиялық әсер ету мүмкіндігі ең жоғары.
- Қоюландырылған, жоғары тазартылған. Олар көбінесе үлкен бір дозаны енгізу қажет болған жағдайларда қолданылады. Бұл препараттардың құрамының біртектілігі 90% жетеді.
- Біріктірілген. Олар жұмсақ тазалау әдістерімен алынады. Қосымша цитокиндердің болуы бұл заттарды стандарттауды қиындатады. Сонымен қатар, осы фактордың арқасында олардың қолданылу аясының кеңеюіне ықпал ететін иммуномодуляциялық әсері жоғары.
Адамның рекомбинантты интерферонында моноспецификалық ақуыз бар. Ол кіші түрлердің біріне жатады. Рекомбинантты альфа-интерферон препараттарындағы b1a типі гликозилденген түрімен (қант қалдықтарының органикалық ақуыз молекулаларына ферментативті емес қосылуымен) сипатталады, ал b1b гликолизацияланбайды. Мұндай интерферондар құрамы бойынша 98% біртекті.
Табиғи және жасанды синтезделген белоктардың бұл ерекшеліктері олардың қолдану саласындағы айырмашылықты анықтайды. Рекомбинантты интерферондардың вирусқа қарсы және ісікке қарсы әсері басым. Табиғи жағдайда ол иммуномодуляциялық, сонымен қатар бактериялық және іріңді-септикалық патологияларға қарсы белсенділігі жоғары.
Рекомбинантты интерферон препараттары
Дәрілердің осы тобының ішінде ең көп қолданылатындары мыналар:
- альфа 2а интерферон: "Реаферон","Viferon", "Roferon", "Interal";
- альфа 2b интерферон: "Интрон-А", "Лайферон", "Пегинтерферон", "Инфагель", Инрек;
- альфа 2c интерферон: "Берофор";
- бета-интерферон: "Интерферон-бета-1а", "Фрон", "Ребиф", "Авонекс", "Бетасерон", "Бетаферон";
- гамма-интерферон: "Актиммун", "Гаммаферон", "Ингарон", "Имукин".
Аурулар
Рекомбинантты интерферондар келесі ауруларды емдеуде белсенді:
- дерматологиялық патологиялар: жыныс мүшелерінің герпестері, сүйелдер, кондиломалар, папилломатоздар, шанақтар;
- офтальмологиялық аурулар: герпетикалық немесе аденовирустық инфекциядан туындаған көздің қасаң қабығының қабынуы (ауру ұзақтығының қысқаруы, қайталанатын кезеңдердің жоғарылауы);
- жоғарғы тыныс жолдарының жедел жұқпалы аурулары: тұмау, ЖРВИ (қауіп тобындағы адамдар үшін, сондай-ақ медициналық мақсаттағы шұғыл профилактика);
- гепатобилиарлы жүйенің патологиялары: жедел және созылмалы түрдегі вирусты гепатит В, С (айқын клиникалық әсер, өлім-жітімді 60%-ға дейін төмендету);
- СПИД: иммунитеттің қалыпқа келуі, науқастардың жартысынан көбінде аурудың ауырлығының төмендеуі; ЖИТС-ке байланысты Капоши саркомасының даму қаупінің төмендеуі;
- басқа патологиялар: CMVI (цитомегаловирусты инфекция), иммун тапшылығы жағдайларының фонында (оның үшін интерферондар қолданылады)алдын алу), сондай-ақ трансплантациялау операцияларынан кейін; склерозды панэнцефалит (мидың қабынуы).
Бұл препараттар вирусқа қарсы белсенділіктің әмбебап спектрімен сипатталады. Химиотерапиялық препараттардан айырмашылығы олар қоздырғыштардың төзімді формаларының пайда болуына әкелмейді, бірақ туа біткен, табиғи иммунитет факторларына әсер етеді.
Табу тарихы
Интерферондар шамамен 50 жыл бұрын ашылған. Алғашқы препараттар донорлардың қанынан алынды. Ол үшін қан жасушалары вирустармен өңделді, содан кейін олар қорғаныш қасиеттері бар ақуыздарды шығара бастады. Осы жолмен алынған интерферонның тиімділігі жоғары болды, бірақ оның кең көлемде өндірілуіне шикізаттың тапшылығы кедергі болды. Мысалы, 1 онкологиялық науқасты емдеуге қажетті дәрі мөлшерін алу үшін 200 донордан қан жинау керек болды.
ХХ ғасырдың 80-жылдарының ортасында синтетикалық рекомбинантты интерферондарды алудың алғашқы алғы шарттары пайда болды. Осы жылдардағы гендік инженерияның қарқынды дамуы жаңа технологияны құруға әкелді - тез көбейе алатын Pseudomonas putida бактерия жасушаларының колонияларына сәйкес генді енгізу. Бұл өнеркәсіптік ауқымда адамның рекомбинантты альфа 2b интерферонын синтездеуге мүмкіндік берді. КСРО-да жасалған алғашқы препарат Реаферон деп аталды.
Кейінгі жылдары бұл препаратқа жануарларға мұқият зерттеулер жүргізілдітератогендік және токсикалық қасиеттердің тақырыбы. Тесттер оның ұрық үшін қауіпсіздігін және жасанды синтезделген және табиғи интерферонның жанама әсерлері арасында айырмашылықтардың жоқтығын растады.
Кейінірек E. coli бактериялары рекомбинантты интерферон алу үшін қолданыла бастады, өйткені олар бұл затты тезірек шығарады. Олардың негізінде алынған алғашқы препарат «Reaferon-EC» деп аталды (осы микроорганизмнің Escherichia coli латын атауының аббревиатурасынан). Бұл бактериялар сонымен қатар рекомбинантты интерферондардың заманауи өндірісінде қолданылады.
Жұмыс принципі
Интерферондар – адамның иммундық жүйесін белсендіретін биологиялық медиаторлардың бір түрі. Олар бөтен генетикалық ақпаратты тануға және жолын кесуге үлес қосады. Жасушаға вирустардың енуімен бірнеше минуттан кейін қоздырғыштардың саны бірнеше есе артады. Олар одан әрі таралып, сау жасушаларға әсер етіп, қайтадан көбейеді. Бұл процесс әсіресе аурудың бастапқы кезеңінде тез жүреді, өйткені бұл кезеңде адам ағзасы интерферонның қажетті мөлшерін шығара алмайды.
Осы белоктардың арқасында бірқатар ферменттердің, антиденелердің және иммундық қорғаныстың басқа компоненттерінің синтезі іске қосылады. Нәтижесінде жасушалар вирустарға қарсы иммунитетке ие болады. Интерферондар қатысатын келесі механизмдер де ерекшеленеді:
- макрофагтарды стимуляциялау, олардың өмірге қабілетсіз, зақымдалған жасушаларды сіңіру үшін белсендіру;
- өсуді тежеу және қалыптан тыс жасушаларды жою(ісікке қарсы әсер);
- иммуноциттерге әсері (сүйек кемігінде түзілетін лимфоциттер) – иммундық жүйенің негізгі жасушалары: NK жасушалары, Т-лимфоциттер, моноциттер, макрофагтар және гранулоциттер; олардың спецификалық емес цитоуыттылығын ынталандыру;
- жасушалардың бөгде агенттерге төзімділігін арттыратын белоктар синтезін белсендіру, бұл белоктарды көрші жасушаларға тасымалдау;
- қабынуға қарсы факторларды өндіруді ынталандыратын реакциялар каскадын бастау (қабынуға қарсы әсер);
- қалпына келтіру уақытын қысқартатын меншікті IFN синтезін белсендіру.
Әсіресе жарқын антивирустық әрекет альфа 2b, 2a және бета рекомбинантты интерферондарға тән. Олар вирустық протеиндердің өндірісін блоктайды және патогендердің көбеюіне жол бермейді. Оларға негізделген препараттардың маңызды артықшылықтарының бірі - минималды уыттылық және балалық шақта тағайындау мүмкіндігі.
Синтез
Рекомбинантты интерферондарды алу кезеңдерде жүреді:
- бактериялық культурада интерферон өндірісі белсендірілгеннен кейін хабаршы РНҚ-ны оқшаулау;
- РНҚ негізіндегі комплементарлы ДНҚ синтезі;
- алдыңғы кезеңде алынған ДНҚ-ны плазмидтік векторларға енгізу - бактерия жасушаларының ішінде тәуелсіз көшіруге қабілетті және белоктарды өндіруге жауап беретін хромосомалық экстрахромосомалық ДНҚ молекулалары;
- рекомбинантты ДНҚ алу;
- интерферон түзетін микроорганизмдер клондарының синтезі;
- бактериялардың көбеюіқоректік ортадағы дақылдар;
- центрифугалау арқылы бактерия жасушаларын оқшаулау;
- ерітіндіден интерферон белоктарының тұнбасы;
- рекомбинантты интерферонды ұқсастық хроматографиясы немесе басқа әдістермен тазарту.
Клондық мәдениеттің көбеюі өндірістік жағдайда реакторларда, ал алдыңғы кезеңдері – зертханаларда жүреді. Рекомбинантты IFN адам ағзасынан тыс өндіріледі, адамның интерферон гені олардың генетикалық материалына енгізілген.
Бұл белоктар алынатын бірнеше бактерия дақылдары бар. Төменде рекомбинантты альфа 2b интерферон неден жасалған:
- Escherichia coli (өнімнің жинақталуы жасуша ішінде жүреді);
- шөп бактериясы Bacillussubtilis (қоршаған ортаға интерферондарды бөлетін);
- Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
- ашытқы саңырауқұлақтары Saccharomycopsis fibuligera.
Өндірушілердің соңғы түрі басқаларға қарағанда келесі артықшылықтарға ие:
- арзан мәдени медианы пайдалану мүмкіндігі;
- бөлу кезінде оңай бөлу;
- жоғары процесс өнімділігі (басқалармен салыстырғанда 10 еседен астам);
- көмірсулар тобын қосу процесі, механизмі жануарлар жасушаларындағыға ұқсас.
Пішіндерді шығару
Рекомбинантты интерферондар 2b, 2a және бета келесі дәрілік формаларда қол жетімді:
- инъекциялық ерітінділер;
- лиофилизаторлар;
- тамшылар мен фильмдеркөз;
- ауызша ерітінділер;
- тік ішекке және қынапқа енгізуге арналған шамдар мен микрокластерлер;
- майлар;
- гельдер;
- таблеткалар;
- аэрозольдер;
- сфералық көпіршіктер (липосомалар).
Рекомбинантты IFN альфа
Синтетикалық альфа-интерферондар табиғи ақуыздарға толығымен сәйкес келеді. Олар адам ағзасындағы иммундық жауапты іске қосуда маңызды рөл атқарады, маңызды цитокиндердің өндірісін белсендіреді, туа біткен және бейімделген иммунитеттің арасында делдал болып, иммунологиялық «есте сақтауды» қамтамасыз етеді.
Төмендегі кесте осы түрдегі кейбір рекомбинантты интерферон препараттарының негізгі сипаттамаларын көрсетеді:
| Аты | Түр | Шығарылым пішіні | Көрсеткіштер |
| "Reaferon-ES" | Альфа 2a | Инъекцияға және жергілікті қолдануға арналған ерітіндіге арналған лиофилизат, ампулалар мен құтылар |
Ересектер:
1 жастан асқан балалар:
|
| "Viferon" | Альфа 2a | Ректалды суппозиторийлер |
Ересектер мен балалар:
Жаңа туылған нәрестелерде:
|
| "Roferon-A" | Альфа 2a | Шприц түтігі |
Вирустық патологиялар:
Лимфа жүйесінің бұзылыстары:
Ісіктер:
|
| "Interal-P" | Альфа 2a | Инъекцияға арналған ерітіндіге арналған лиофилизат |
Ересектер:
Балалар:
|
| "Intron-A" | Альфа 2b | К/і және көктамыр ішіне енгізуге арналған ерітінді |
Вирустық және қатерлі аурулар:
|
| "Лайферон" | Альфа 2b | Бұлшықет ішіне енгізуге және көзге тамызуға арналған ерітінді | "Interal-P"-ге ұқсас |
| "Infagel" | Альфа 2b | Сыртқы қолдануға арналған түтіктегі гель | Герпесті емдеу, тұмау мен ЖРВИ алдын алу |
| "Риалдирон" | Альфа 2b | ІМ және IV енгізуге арналған лиофилизат | Интрон-А үшін сипатталған аурулар, сондай-ақ кене энцефалиті, саңырауқұлақ микозы және Цезари синдромы |
| "Берофор" | Альфа 2c | Капиллярлық пипеткадағы көз тамшылары | Көздің вирустық инфекциялары |
Жаңа дәрілерұрпақтар ұзақ әсер етумен сипатталатын пегилирленген (немесе конъюгацияланған) альфа-IFN болып табылады. Олар вирустық гепатитті емдеуде жоғары тиімділік көрсетеді. Оларға Pegasys (IFN-α-2a) және Pegintron (адамның рекомбинантты интерфероны 2b) жатады.
Рекомбинантты бета-IFN
Бета-интерферондардың арасында қазіргі уақытта 2 ішкі түрі ажыратылады - b1a (гликозилденген) және b1b (гликолизацияланбаған). Вирусқа қарсы және иммуномодуляциялық әсерлерден басқа, олар жүйке жүйесіне әсер етеді және склерозды емдеу үшін қолданылады. Препараттар тері астына немесе бұлшықет ішіне енгізіледі. Аурудың өршу жиілігінің үштен біріне дерлік төмендейтіні клиникалық дәлелденген, бірақ әлі күнге дейін тиімділікті бағалаудың нақты критерийлері жоқ.
Мұндай препараттардың әсер ету механизмі келесі құбылыстарға негізделген:
- Интерферондардың жасуша бетіндегі спецификалық рецепторлармен байланысуы, осылайша вирусқа қарсы, ісікке қарсы, қабынуға қарсы әсері бар белоктардың өндірілуін белсендіру.
- Мидың склеротикалық зақымдануының жаңа ошақтарының және оның тіндеріндегі атрофиялық өзгерістердің санының төмендеуі (МРТ деректерімен расталған).
- Протеолитикалық ферменттер өндірісін азайту арқылы лейкоциттердің бөлінуін және олардың қабыну аймағына көшуін тежеу.
- Склероздың дамуында маңызды рөл атқаратын гамма-интерферонның ыдырауының жоғарылауы.
Рекомбинантты гамма-IFN
Ресейде рекомбинантты гамма-интерферон «Ингарон» препаратының бөлігі ретінде ең көп өндіріледі. Ол келесі ауруларды емдеуде қолданылады:
- тұмау (соның ішінде шошқа тұмауы);
- отит медиасы (препараттың аэрозольдік түрі);
- гранулематозды ауру;
- остеопетроз (туа біткен отбасылық остеосклероз);
- созылмалы вирусты гепатит В, С;
- СПИД;
- өкпе туберкулезі;
- онкологиялық патологиялар;
- урогенитальды инфекциялар;
- генитальді герпес және шипа;
- HPV;
- созылмалы простатит.
Адам рекомбинантты гамма-интерферонның аэрозольдық түрі тұмаудың алдын алу үшін де қолданылады (мұрын мен мұрын-жұтқыншақты суару). Бұл зат бауыр мен өкпе тінінде фиброздық өзгерістердің дамуына жауапты полипептидтердің өндірісін блоктайды.
Жағымсыз әсерлер
Альфа және гамма-интерферондармен емдегенде тұмауға ұқсас синдром көбінесе жанама әсерлер ретінде белгіленеді. Ол келесі мүмкіндіктерді қамтиды:
- дене температурасының жоғарылауы;
- бас ауруы және бұлшықет ауруы;
- салқындату;
- әлсіздік.
Бұл белгілер әдетте емдеудің бірінші немесе екінші аптасында пайда болады. Оларды дозаны азайту арқылы жоюға болады.
Келесі жанама әсерлер сирек кездеседі:
- ас қорыту бұзылысы;
- ұйқының нашарлауы;
- тромбоцитопения;
- лейкоциттер деңгейінің төмендеуіқан;
- қалқанша безінің гормонымен улану.
Бета-интерферондарды қабылдағанда келесі жағымсыз құбылыстар да болуы мүмкін:
- гипертония;
- тахикардия;
- аритмия;
- жүрек ауыруы;
- жүрек жеткіліксіздігі;
- интеллекттің төмендеуі;
- психикалық бұзылулар - депрессия, суицидтік ойлар, деперсонализация, эпилепсиялық ұстамалар.
